Vactosertib v kombinaci s pomalidomidem u relapsu nebo relapsu a refrakterního mnohočetného myelomu

Kritéria pro zařazení:

• Pacient dal dobrovolný písemný informovaný souhlas před provedením jakýchkoli postupů souvisejících se studií, které nejsou součástí standardní (nevyšetřovací) lékařské péče.
• Pacientovi byl již dříve diagnostikován mnohočetný myelom na základě standardních kritérií.

• Pacient má relabující nebo refrakterní onemocnění podle mezinárodních jednotných kritérií odpovědi a musí již dříve dostávat léčbu:

  • Inhibitor proteazomu a imunomodulační imidové léky (IMiD)
  • Všichni jedinci musí mít zdokumentovanou progresi onemocnění během nebo po poslední antimyelomové terapii.
• Pacient má skóre výkonnostního stavu Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.

• Pacient má měřitelné onemocnění definované jako alespoň jedno z následujících:

  • Sérový M protein ≥ 0,5 /dl (≥5 g/l)
  • M protein v moči ≥ 200 mg/24 hodin
  • Test volného lehkého řetězce (FLC) v séru: Zapojený test FLC ≥10 mg/dl (≥100 mg/L) a abnormální poměr FLC v séru (<0,26 nebo >1,65)

• Kritéria pro zařazení do klinické laboratoře: Následující laboratorní výsledky musí být splněny do 14 dnů (nebo jak je stanoveno) před podáním studovaného léku (léčby):

  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1000 buněk/μl (růstový faktor nelze použít během předchozích 5 dnů)
  • Počet krevních destiček ≥ 50 000/μl (bez transfuze krevních destiček v předchozích 5 dnech)
  • Aspartátaminotransferáza (AST/SGOT) a alaninaminotransferáza (ALT/SGPT) ≤ 3,0 x horní hranice normy (ULN)
  • Celkový bilirubin v séru ≤ 2,0 mg/dl nebo >3,0 x ULN u subjektů s dědičnou benigní hyperbilirubinémií
  • Clearance kreatininu ≥ 30 ml/min (vypočteno podle Cockcroft-Gaultovy rovnice nebo za 24hodinový sběr moči)
  • Hladina sérového vápníku (upravená na albumin) v rozmezí ULN nebo pod ním (léčba hyperkalcémie je povolena a subjekt se může zapsat, pokud se hyperkalcémie vrátí do normálního rozmezí standardní léčbou).
• Ženy ve fertilním věku (FCBP) musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči před zahájením studijní léčby Vactosertibem/POM. Test musí mít citlivost alespoň 50 mIU/ml. Účastníci studie, kteří jsou FCBP, se musí buď zavázat k pokračující abstinenci od heterosexuálního styku, nebo začít se dvěma přijatelnými metodami antikoncepce, jednou vysoce účinnou metodou a jednou další účinnou metodou ve stejnou dobu, alespoň 28 dní před tím, než začne užívat POM až 30 dní po poslední dávce POM a 60 dnů po poslední dávce Vactosertibu. FCBP musí také souhlasit s průběžnými těhotenskými testy po celou dobu trvání léčby. Muži musí souhlasit s použitím latexového nebo syntetického kondomu během sexuálního kontaktu s FCBP, i když měli vasektomii od okamžiku podepsání informovaného souhlasu do 60 dnů po poslední dávce POM nebo Vactosertibu. Tito pacienti nesmí darovat sperma. Všechny pacientky musí být minimálně každých 28 dní informovány o preventivních opatřeních v těhotenství a rizicích expozice plodu. Všichni pacienti zařazení do této studie musí souhlasit s registrací a musí splňovat všechny požadavky programu strategie hodnocení a zmírňování rizik pomalidomidu (POM REMS™).

Kritéria vyloučení:

• Předchozí léčba Vactosertibem nebo užívání jakéhokoli hodnoceného léku během předchozích 28 dnů.
• Plazmabuněčná leukémie
• Pacienti se solitárním plazmocytomem
• Pacienti, kteří jsou primárně způsobilí pro autologní transplantaci kmenových buněk
• Předchozí protirakovinná terapie (chemoterapie, cílená činidla, radioterapie a imunoterapie) během předchozích 21 dnů s výjimkou alkylačních činidel (např. melfalan) během předchozích 28 dnů.
• Předchozí léčba pomalidomidem.
• Subjekty s aktivní malignitou a/nebo rakovinou v anamnéze, které mohou zmást hodnocení koncových bodů studie. Pacienti s rakovinou v anamnéze (do 2 let od vstupu) se značným potenciálem recidivy a/nebo probíhající aktivní malignity musí být před vstupem do studie prodiskutováni se spolupracovníkem studie, MedPacto Inc. Vhodné jsou pacienti s následujícími neoplastickými diagnózami: nemelanomový karcinom kůže, karcinom in situ (včetně povrchového karcinomu močového měchýře), cervikální intraepiteliální neoplazie a orgánově omezený karcinom prostaty bez známek progresivního onemocnění
• Jakákoli nežádoucí reakce > 1. stupně (podle Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTC AE) Národního institutu pro rakovinu) v.4.03, která nebyla vyřešena předchozí léčbou nebo nebyla snadno zvládnuta a kontrolována podpůrnou péčí. Přítomnost alopecie jakéhokoli stupně a periferní neuropatie ≤ 2. stupně bez bolesti je povolena.
• Předchozí alogenní transplantace kmenových buněk s aktivní reakcí štěpu proti hostiteli (GVHD) nebo léčba imunosupresivní terapií během 2 měsíců před vstupem do studie.
• Žádné perorální kortikosteroidy 3 dny před zahájením kombinace Vactosertib/POM; jsou povoleny inhalační kortikosteroidy.
• Je známo, že pacient je pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo má chronickou nebo aktivní hepatitidu B (pozitivní jádrový nebo povrchový antigen) nebo aktivní infekci hepatitidou C.
• Klinicky významné kardiovaskulární onemocnění (např. nekontrolované nebo jakékoli New York Heart Association (NYHA) třídy 3 nebo 4, městnavé srdeční selhání, nekontrolovaná nebo nestabilní angina pectoris, anamnéza infarktu myokardu nebo cévní mozkové příhody během 6 měsíců před vstupem do studie nebo klinicky významné arytmie, které nejsou kontrolované léky).
• Závažné abnormality identifikované EKG nebo echokardiogramem (ECHO), podle uvážení zkoušejícího.
• Přítomnost aneurismů vzestupné aorty nebo aortálního stresu.
• Hypertenze, která není kontrolována standardní medikací (do 150/90 mmHg nebo méně).
• Nekontrolované, klinicky významné plicní onemocnění (např. chronická obstrukční plicní nemoc (COPD), plicní hypertenze), které by podle názoru výzkumníka vystavilo pacienta významnému riziku plicních komplikací během studie.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ne, nekontrolované infekce, diseminované intravaskulární koagulace (DIC) nebo psychiatrických onemocnění/sociálních situací, které by omezovaly shodu s požadavky studie.
• Anamnéza multiformního erytému nebo těžké přecitlivělosti na předchozí IMiD, jako je thalidomid a lenalidomid.
• Pacienti vyžadující hemodialýzu

• Pacient dostává léky, které jsou:

  • Výhradně nebo primárně eliminován izoenzymem 3A4 cytochromu P-450 (CYP3A4).
  • Výhradně nebo primárně eliminován uridin 5'-difosfo (UDP)-glukuronyltransferázou 1A1 (UGT1A1).
  • Substráty pro lékový transportér protein 1 multilékové rezistence (MDR1) mají úzké terapeutické okno; nebo které jsou silnými inhibitory transportéru léčiv MDR1.
• Pacienti by měli vysadit silné inhibitory CYP1A2 (např. ciprofloxacin a fluvoxamin) alespoň pět poločasů před zahájením studijní léčby.
• Neschopnost tolerovat tromboprofylaxi (vyžadované souběžné léky)