Вактосертиб в комбинации с помалидомидом при рецидивирующей или рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломе

Критерии включения:

• Пациент дал добровольное письменное информированное согласие на выполнение любых связанных с исследованием процедур, не являющихся частью стандартной (не исследовательской) медицинской помощи.
• Ранее у пациента была диагностирована множественная миелома на основании стандартных критериев.

• Пациент имеет рецидив или рефрактерное заболевание в соответствии с едиными международными критериями ответа и должен ранее получать терапию с помощью:

  • Ингибитор протеасом и иммуномодулирующие имидные препараты (IMiD)
  • У всех субъектов должно быть задокументировано прогрессирование заболевания во время или после последней антимиеломной терапии.
• Пациент имеет оценку состояния работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≤ 2.

• У пациента имеется поддающееся измерению заболевание, определяемое как минимум одним из следующих признаков:

  • Белок М в сыворотке ≥ 0,5/дл (≥ 5 г/л)
  • Белок М в моче ≥ 200 мг/24 часа
  • Анализ свободных легких цепей (FLC) в сыворотке: вовлеченный анализ FLC ≥10 мг/дл (≥100 мг/л) и аномальное соотношение FLC в сыворотке (<0,26 или >1,65)

• Клинические лабораторные критерии включения: следующие лабораторные результаты должны быть получены в течение 14 дней (или в соответствии с условиями) до введения исследуемого препарата (лечения):

  • Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1000 клеток/мкл (фактор роста нельзя использовать в течение предшествующих 5 дней)
  • Количество тромбоцитов ≥ 50 000/мкл (без переливания тромбоцитов в предыдущие 5 дней)
  • Аспартатаминотрансфераза (AST/SGOT) и аланинаминотрансфераза (ALT/SGPT) ≤ 3,0 x верхний предел нормы (ВГН)
  • Общий билирубин в сыворотке ≤ 2,0 мг/дл или >3,0 x ВГН для пациентов с наследственной доброкачественной гипербилирубинемией
  • Клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин (рассчитывается по уравнению Кокрофта-Голта или по данным сбора мочи за 24 часа)
  • Уровень кальция в сыворотке (с поправкой на альбумин) находится на уровне ВГН или ниже (лечение гиперкальциемии разрешено, и субъект может быть зачислен, если гиперкальциемия вернется к нормальному диапазону при стандартном лечении).
• Женщины детородного возраста (FCBP) должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке крови или моче до начала исследуемого лечения препаратом Вактосертиб/ПОМ. Тест должен иметь чувствительность не менее 50 мМЕ/мл. Участники исследования, которые являются FCBP, должны либо взять на себя постоянное воздержание от гетеросексуальных контактов, либо начать использовать два приемлемых метода контроля над рождаемостью, один высокоэффективный метод и один дополнительный эффективный метод одновременно, по крайней мере, за 28 дней до того, как она начнет принимать ПОМ, через 30 дней после. последней дозы ПОМ и через 60 дней после последней дозы Вактосертиба. FCBP также должен дать согласие на постоянное тестирование на беременность в течение всего периода лечения. Мужчины должны дать согласие на использование латексного или синтетического презерватива во время полового контакта с FCBP, даже если у них была вазэктомия с момента подписания формы информированного согласия до 60 дней после последней дозы ПОМ или Вактосертиба. Эти же пациенты не должны сдавать сперму. Всех пациенток необходимо как минимум каждые 28 дней консультировать о мерах предосторожности при беременности и рисках воздействия на плод. Все пациенты, включенные в это исследование, должны согласиться зарегистрироваться и соблюдать все требования программы оценки и снижения риска помалидомида (POM REMS™).

Критерий исключения:

• Предшествующая терапия Вактосертибом или получение любого исследуемого препарата в течение предшествующих 28 дней.
• Плазмоклеточный лейкоз
• Пациенты с солитарной плазмоцитомой
• Пациенты, которые в первую очередь подходят для трансплантации аутологичных стволовых клеток
• Предшествующая противораковая терапия (химиотерапия, таргетные агенты, лучевая терапия и иммунотерапия) в течение предшествующих 21 дней, за исключением алкилирующих агентов (например, мелфалан) в течение предшествующих 28 дней.
• Предварительное лечение помалидомидом.
• Субъекты с активной злокачественной опухолью и/или раком в анамнезе, которые могут исказить оценку конечных точек исследования. Пациенты с раком в анамнезе (в течение 2 лет до включения) со значительным потенциалом рецидива и/или текущим активным злокачественным новообразованием должны быть обсуждены с сотрудником исследования, MedPacto Inc., до включения в исследование. Пациенты со следующими неопластическими диагнозами имеют право на участие: немеланомный рак кожи, карцинома in situ (включая поверхностный рак мочевого пузыря), цервикальная интраэпителиальная неоплазия и ограниченный органом рак предстательной железы без признаков прогрессирующего заболевания.
• Любая неблагоприятная реакция > 1 степени (в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений Национального института рака (NCI CTC AE) v.4.03), неразрешившаяся в результате предшествующего лечения или не поддающаяся быстрому лечению и контролю с помощью поддерживающей терапии. Допускается наличие алопеции любой степени и периферической нейропатии ≤ 2 степени без боли.
• Предыдущая аллогенная трансплантация стволовых клеток с активной болезнью «трансплантат против хозяина» (РТПХ) или лечение иммуносупрессивной терапией за 2 месяца до включения в исследование.
• Никаких пероральных кортикостероидов за 3 дня до начала комбинации Вактосертиб/ПОМ; разрешены ингаляционные кортикостероиды.
• Известно, что пациент инфицирован вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) или имеет хронический или активный гепатит В (положительный основной или поверхностный антиген) или активную инфекцию гепатита С.
• Клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание (например, неконтролируемое или класс 3 или 4 по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), застойная сердечная недостаточность, неконтролируемая или нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда или инсульт в анамнезе в течение 6 месяцев до включения в исследование, или клинически значимые аритмии, не контролируется медикаментозно).
• Основные отклонения, выявленные с помощью ЭКГ или эхокардиограммы (ЭХО), по усмотрению исследователя.
• Наличие аневризм восходящего отдела аорты или аортального стресса.
• Артериальная гипертензия, не контролируемая стандартными препаратами (до 150/90 мм рт.ст. или ниже).
• Неконтролируемое, клинически значимое заболевание легких (например, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), легочная гипертензия), которое, по мнению исследователя, подвергает пациента значительному риску легочных осложнений во время исследования.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, неконтролируемую инфекцию, диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови (ДВС-синдром) или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Многоформная эритема в анамнезе или тяжелая гиперчувствительность к предшествующим иммунодепрессантам, таким как талидомид и леналидомид.
• Пациенты, нуждающиеся в гемодиализе

• Пациент получает препараты, которые:

  • Исключительно или преимущественно элиминируется изоферментом цитохрома P-450 3A4 (CYP3A4).
  • Исключительно или преимущественно устраняется уридин-5'-дифосфо(УДФ)-глюкуронилтрансферазой 1A1 (UGT1A1).
  • Субстраты для белка 1 множественной лекарственной устойчивости переносчика лекарств (MDR1) имеют узкое терапевтическое окно; или которые являются сильными ингибиторами переносчика лекарств MDR1.
• Пациентам следует прекратить прием сильных ингибиторов CYP1A2 (например, ципрофлоксацин и флувоксамин) не менее чем за пять периодов полувыведения до начала исследуемого лечения.
• Непереносимость тромбопрофилактики (необходимые одновременные лекарства)