Präoperative Strahlentherapie und E7046 bei Rektumkarzinom (PRAER 1)

Einschlusskriterien:

• Diagnose eines histologisch gesicherten invasiven primären Rektumkarzinoms
• Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Einverständniserklärung
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1
• Die Teilnehmer müssen lokal fortgeschrittenen Rektumkrebs haben, bei dem es unwahrscheinlich ist, dass eine primäre Resektion ohne Radiochemotherapie (CRT) klare Ränder erzielt, wie durch Magnetresonanztomographie (MRT) definiert, ohne metastasierende Erkrankung, wie durch unabhängige Überprüfung bewertet.
• Krankheit, die in einem radikalen Strahlentherapie-Behandlungsvolumen enthalten sein kann
• Der Teilnehmer muss einer wiederholten Biopsie zustimmen, um die Entnahme von frischem und/oder formalinfixiertem, in Paraffin eingebettetem (FFPE) Material zu ermöglichen. Verfügbares archiviertes Tumormaterial kann als Vorbehandlungsbiopsie eingereicht werden, vorausgesetzt, dass die Mindestanforderungen durch lokale pathologische Überprüfung gemäß Definition im Laborhandbuch erfüllt werden. Wenn archiviertes Tumormaterial nicht verfügbar ist oder die Mindestanforderungen nicht erfüllt, muss eine frische Tumorbiopsie in Übereinstimmung mit der lokalen institutionellen Praxis entnommen werden.
• Angemessene Nierenfunktion, definiert als Serum-Kreatinin < 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN) (oder Einheiten des Einheitensystems [SI] oder berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 50 Milliliter pro Minute [ml/min] gemäß der Formel von Cockcroft und Gault verwenden)

• Ausreichende Knochenmarkfunktion:

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1500/Millimeter in Kubik (mm^3) (≥1,5 × 10^3/Mikroliter [µL])
  • Blutplättchen ≥100.000/mm^3 (≥100 × 10^9/Liter [L])
  • Hämoglobin ≥9,0 Gramm pro Deziliter (g/dL)

• Ausreichende Leberfunktion:

  • Angemessene Blutgerinnungsfunktion, nachgewiesen durch ein International Normalized Ratio (INR) ≤1,5
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN außer bei unkonjugierter Hyperbilirubinämie oder Gilbert-Syndrom
  • Alkalische Phosphatase, Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN
• Keine vorherige Strahlentherapie, Chemotherapie, Immuntherapie oder andere Krebsbehandlung des Rektumkarzinoms im Beckenbereich
• Keine vorherige Exposition gegenüber Kolonie-stimulierendem-Faktor-1-Rezeptor (CSF1R)-Antagonisten wie, aber nicht beschränkt auf, Emactuzumab (RG7155) (Roche), PLX3397 (Plexicon), JNJ40346627 (Johnson & Johnson), einschließlich sowohl Anti-CSF1R- als auch niedermolekularer Inhibitoren und Prostaglandin E2-Rezeptor 4 (EP4)-Antagonisten
• Kein vorbestehender Zustand, der eine Strahlentherapie abschrecken würde, z. B. Fisteln, schwere Colitis ulcerosa (insbesondere Teilnehmer, die derzeit Sulfasalazin einnehmen), Morbus Crohn, frühere Adhäsionen
• Bereit und in der Lage, eine informierte Einwilligung zu geben und alle Aspekte des Protokolls einzuhalten

Ausschlusskriterien:

• Jegliche Kontraindikationen für die MRT (z. B. Teilnehmer mit Herzschrittmachern, Klaustrophobie, Übergewicht usw.).
• Ungeeignet für eine Studienbehandlung oder eine nachfolgende chirurgische Resektion
• Aktive Hydronephrose
• Eindeutiger Nachweis einer metastasierten Erkrankung, definiert durch Computertomographie (CT) (einschließlich resezierbarer Metastasen)
• Verlängerung des korrigierten QT (QTc)-Intervalls auf >480 Millisekunden (ms) bei normalem Elektrolytgleichgewicht
• Kürzliches Auftreten (innerhalb von 3 bis 6 Monaten) eines schweren thromboembolischen Ereignisses, wie z. B. Lungenembolie oder proximale tiefe Venenthrombose, sofern nicht stabil (> 1 Monat) unter therapeutischer Antikoagulation (Aspirin < 325 Milligramm (mg) täglich oder niedermolekular). Heparin [LMWH]). Teilnehmer mit klinisch nicht signifikanten thromboembolischen Ereignissen in der Vorgeschichte, die keine Antikoagulation erfordern, dürfen an der Studie teilnehmen.
• Teilnehmer, die orales Warfarin erhalten, sind für diese Studie nicht geeignet (es sei denn, Warfarin wird mindestens 7 Tage vor Beginn der Behandlung und für die Dauer der Studie abgesetzt oder orales Warfarin wird auf LMWH umgestellt, wenn dies nach lokaler klinischer Meinung eine akzeptable Option ist). .
• Frühere Strahlentherapie im Beckenbereich (z. B. Prostata) oder frühere rektale Operationen (z. B. totale mesorektale Exzision [TME]) oder jede Prüfbehandlung für Rektumkarzinom
• Herzerkrankungen wie folgt: unkontrollierte Hypertonie (Ruheblutdruck [BP] ≥ 150/95 Millimeter Hg [mmHg] trotz optimaler Therapie), Herzinsuffizienz New York Heart Association (NYHA) Klasse II oder höher, frühere oder aktuelle Kardiomyopathie, Vorhofflimmern mit einer Herzfrequenz von >100 Schlägen pro Minute (bpm). Instabile ischämische Herzkrankheit (Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Behandlung oder Angina pectoris, die die Anwendung von Nitraten mehr als einmal wöchentlich erfordert)
• Hat eine bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet und/oder eine aktive Behandlung erfordert. Ausnahmen sind Basalzellkarzinome der Haut oder Plattenepithelkarzinome der Haut, die einer potenziell kurativen Therapie unterzogen wurden, früheres duktales Karzinom in situ (DCIS) oder Brustkrebs, der vor mehr als 5 Jahren diagnostiziert wurde, sofern angemessen behandelt oder in situ, oder frühes (bis Stadium 1B1) Gebärmutterhalskrebs oder vulvale intraepitheliale Neoplasie (VIN) oder adäquat behandelter Vulvakrebs ohne Strahlentherapie des Beckens (RT)
• Refraktäre Übelkeit und Erbrechen, chronische Magen-Darm-Erkrankungen (z. B. entzündliche Darmerkrankungen) oder signifikante Darmresektion, die eine angemessene Resorption und Bioverfügbarkeit des Studienmedikaments beeinträchtigen können. Schwerwiegende Störung der Darmfunktion (z. B. starke Stuhlinkontinenz oder Bedarf von > 6 mg Loperamid pro Tag).
• Teilnehmer mit vorheriger Hepatitis B- oder C-Infektion mit unzureichender Leberfunktion
• Kürzliche größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor Eintritt in die Studie (mit Ausnahme der Platzierung eines Gefäßzugangs und eines defekten Stomas oder anderer chirurgischer Eingriffe, die vom Prüfarzt nicht als schwerwiegend angesehen werden), die die Verabreichung der Studienbehandlung verhindern würden
• Bekannter Mangel an Dihydropyrimidindehydrogenase (DPD).
• Teilnehmer mit fortschreitender neurologischer Dysfunktion, die die Bewertung neurologischer und anderer Toxizitäten verfälschen würden; alle Anzeichen einer schweren oder unkontrollierten systemischen Erkrankung, einer aktiven Infektion, einer aktiven Blutungsdiathese oder einer Nierentransplantation, einschließlich eines Teilnehmers mit bekannter aktiver Hepatitis B-, Hepatitis C- oder Human Immunodeficiency Virus (HIV)-Infektion
• Teilnehmer mit interstitieller Pneumonie oder ausgedehnter und symptomatischer Lungenfibrose
• Teilnehmer mit einer aktiven Autoimmunerkrankung oder einer dokumentierten Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte, schlecht kontrolliertem Asthma oder einem Syndrom in der Vorgeschichte, das systemische Steroide oder immunsuppressive Medikamente erforderte, mit Ausnahme von Teilnehmern mit Vitiligo oder abgeklungenem Asthma/Atopie im Kindesalter. Teilnehmer mit Asthma, die eine intermittierende Anwendung von Bronchodilatatoren (wie Albuterol) benötigen, werden von dieser Studie nicht ausgeschlossen.
• Jede andere schwere Krankheit, die nach Einschätzung des Prüfarztes das mit der Teilnahme des Teilnehmers an dieser Studie verbundene Risiko wesentlich erhöht
• Hat innerhalb von 30 Tagen vor dem geplanten Beginn der Studientherapie einen Lebendimpfstoff erhalten. Hinweis: Saisonale Grippeimpfstoffe zur Injektion sind im Allgemeinen inaktivierte Grippeimpfstoffe und sind erlaubt; jedoch sind intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. Flu-Mist®) attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht erlaubt.

• Stillende oder schwangere Frauen beim Screening oder Baseline (wie durch einen negativen Beta-Human-Choriongonadotropin [β-hCG]-Test mit einer Mindestsensitivität von 25 Internationalen Einheiten pro Liter [IU/L] oder äquivalenten Einheiten von ß-hCG dokumentiert) . Eine separate Bewertung der Baseline ist erforderlich, wenn ein negativer Screening-Schwangerschaftstest mehr als 72 Stunden vor der ersten Dosis des Studienmedikaments durchgeführt wurde. Frauen im gebärfähigen Alter (alle Frauen gelten als gebärfähig, es sei denn, sie sind postmenopausal [amenorrhoisch für mindestens 12 aufeinanderfolgende Monate in der entsprechenden Altersgruppe und ohne andere bekannte oder vermutete Ursache] oder wurden chirurgisch sterilisiert [d. bilaterale Tubenligatur, totale Hysterektomie oder bilaterale Ovarektomie, alle mit Operation mindestens 1 Monat vor der Verabreichung]), die:

  • ungeschützten Geschlechtsverkehr innerhalb von 30 Tagen vor Studieneintritt hatten und die einer hochwirksamen Verhütungsmethode nicht zustimmen (z. B. echte Abstinenz, wenn dies ihr bevorzugter und üblicher Lebensstil ist [definiert als Verzicht auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr während des gesamten Zeitraums des damit verbundenen Risikos mit den Studienbehandlungen], ein Intrauterinpessar, ein Verhütungsimplantat, ein orales Kontrazeptivum oder einen vasektomierten Partner mit bestätigter Azoospermie haben) während des gesamten Studienzeitraums und für 6 Monate nach Absetzen des Studienmedikaments;
  • derzeit nicht abstinent sind oder nicht einverstanden sind, während des Studienzeitraums und für 6 Monate nach Absetzen des Studienmedikaments auf sexuelle Aktivitäten zu verzichten;
  • Hormonelle Verhütungsmittel verwenden, aber mindestens 4 Wochen vor der Einnahme keine stabile Dosis desselben hormonellen Verhütungsmittels einnehmen und nicht damit einverstanden sind, dasselbe Verhütungsmittel während der Studie oder für 6 Monate nach Absetzen des Studienmedikaments zu verwenden.
• Männer, die keine erfolgreiche Vasektomie hatten (bestätigte Azoospermie) oder sie und ihre Partnerinnen die oben genannten Kriterien nicht erfüllen (d. h. nicht gebärfähig sind oder während des Studienzeitraums oder für 6 Monate nach Absetzen des Studienmedikaments keine hochwirksame Empfängnisverhütung praktizieren)