Preoperatív sugárterápia és E7046 a végbélrákban (PRAER 1)

Bevételi kritériumok:

• Szövettanilag igazolt invazív primer rectális karcinóma diagnózisa
• Életkor ≥18 év a tájékozott beleegyezés időpontjában
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménye 0 vagy 1
• A résztvevőknek lokálisan előrehaladott végbélrákban kell szenvedniük, ahol a kemoradioterápia (CRT) nélküli elsődleges reszekció valószínűleg nem eredményez egyértelmű határokat a mágneses rezonancia képalkotás (MRI) szerint, metasztatikus betegség nélkül, független felülvizsgálat alapján.
• Betegség, amely egy radikális sugárterápiás kezelési volumenbe foglalható
• A résztvevőnek hozzá kell járulnia az ismételt biopsziához, hogy lehetővé tegye a friss és/vagy formalinnal fixált paraffinba ágyazott (FFPE) anyag beszerzését. A rendelkezésre álló archivált daganatanyag beküldhető a kezelés előtti biopsziaként, feltéve, hogy a minimális követelmények teljesülnek a laboratóriumi kézikönyvben meghatározott helyi patológiai felülvizsgálat során. Ha archivált daganatanyag nem áll rendelkezésre, vagy nem felel meg a minimális követelményeknek, akkor a helyi intézményi gyakorlatnak megfelelően friss tumorbiopsziát kell venni.
• Megfelelő vesefunkció: a szérum kreatininszintje <1,5 × a normál felső határa (ULN) (vagy használja a mértékegységrendszer [SI] egységeit vagy a számított kreatinin-clearance ≥50 milliliter/perc [mL/perc] a Cockcroft és Gault képlet szerint)

• A csontvelő megfelelő működése:

  • Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥1500/milliméter köbben (mm^3) (≥1,5 × 10^3/mikroliter [µL])
  • Vérlemezkék ≥100 000/mm^3 (≥100 × 10^9/liter [L])
  • Hemoglobin ≥9,0 gramm deciliterenként (g/dl)

• Megfelelő májműködés:

  • Megfelelő véralvadási funkció, amit a nemzetközi normalizált arány (INR) ≤1,5 ​​bizonyít
  • Összes bilirubin ≤1,5 ​​× ULN, kivéve a nem konjugált hiperbilirubinémiát vagy a Gilbert-szindrómát
  • Alkáli foszfatáz, alanin aminotranszferáz (ALT) és aszpartát aminotranszferáz (AST) ≤ 2,5 × ULN
• Nincs előzetes kismedencei sugárkezelés, kemoterápia, immunterápia vagy egyéb rákellenes kezelés a végbélrák esetében
• Nem volt előzetesen expozíció telepstimuláló 1-es faktor receptor (CSF1R) antagonistákkal, mint például, de nem kizárólagosan az emactuzumab (RG7155) (Roche), PLX3397 (Plexicon), JNJ40346627 (Johnson & Johnson), beleértve mind az anti-CSF1R, mind a kis molekulájú inhibitorokat és a prosztaglandint E2 receptor 4 (EP4) antagonisták
• Nincs olyan előzetes állapot, amely elriasztaná a sugárkezelést, pl. fisztulák, súlyos vastagbélgyulladás (különösen a jelenleg szulfaszalazint szedő résztvevők), Crohn-betegség, korábbi összenövések
• Hajlandó és képes tájékozott beleegyezést adni, és betartani a protokoll minden szempontját

Kizárási kritériumok:

• Bármilyen ellenjavallat az MRI-re (pl. pacemakerrel rendelkező résztvevők, klausztrofóbia, túlsúly stb.).
• Alkalmatlan vizsgálati kezelésre vagy későbbi sebészeti reszekcióra
• Aktív hidronephrosis
• A számítógépes tomográfia (CT) által meghatározott metasztatikus betegség egyértelmű bizonyítéka (beleértve a reszekálható áttéteket is)
• A korrigált QT (QTc) intervallum meghosszabbítása >480 milliszekundumra (msec), ha az elektrolit egyensúly normális
• A közelmúltban (3-6 hónapon belül) súlyos thromboemboliás esemény, például tüdőembólia vagy proximális mélyvénás trombózis, kivéve, ha stabil (>1 hónap) terápiás véralvadásgátló (aszpirin <325 milligramm (mg) napi vagy alacsony molekulatömegű) mellett heparin [LMWH]). Azok a résztvevők, akiknek az anamnézisében klinikailag nem szignifikáns, antikoaguláns kezelést nem igénylő tromboembóliás események szerepelnek, a vizsgálatban részt vehetnek.
• Az orális warfarint kapó résztvevők nem vehetnek részt ebben a vizsgálatban (kivéve, ha a warfarin adását legalább 7 nappal a kezelés megkezdése előtt és a vizsgálat idejére leállítják, vagy az orális warfarint LMWH-vá alakítják át, ha a helyi klinikai vélemény ezt elfogadható lehetőségnek tartja) .
• Korábbi sugárterápia a kismedencei régióban (pl. prosztata) vagy korábbi végbélműtét (pl. teljes mezorektális kimetszés [TME]), vagy a végbélrák bármely vizsgálati kezelése
• A következő szívbetegségek: kontrollálatlan magas vérnyomás (nyugalmi vérnyomás [BP] ≥150/95 higanymilliméter [Hgmm] az optimális terápia ellenére), szívelégtelenség, New York Heart Association (NYHA) II. osztály vagy magasabb, korábbi vagy jelenlegi kardiomiopátia, pitvarfibrilláció pulzusszám >100 ütés percenként (bpm). Instabil ischaemiás szívbetegség (szívizominfarktus a kezelés megkezdése előtt 6 hónapon belül, vagy angina, amely hetente többszöri nitráthasználatot igényel)
• Ismert további rosszindulatú daganata van, amely előrehaladott és/vagy aktív kezelést igényel. Ez alól kivételt képez a potenciálisan gyógyító terápián átesett bazálissejtes bőrkarcinóma vagy a bőr laphámsejtes karcinómája, korábbi in situ ductalis karcinóma (DCIS), vagy több mint 5 éve diagnosztizált emlőrák, mindaddig, amíg megfelelően vagy in situ kezelték, vagy korai (1B1 stádiumig) méhnyakrák, vagy vulva intraepiteliális neoplázia (VIN), vagy kismedencei sugárterápia (RT) nélkül megfelelően kezelt szeméremtestrák
• Refrakter hányinger és hányás, krónikus gyomor-bélrendszeri betegségek (pl. gyulladásos bélbetegség) vagy jelentős bélreszekció, amely ronthatja a vizsgált gyógyszer megfelelő felszívódását és biohasznosulását. Súlyos bélműködési zavar (pl. súlyos széklet inkontinencia vagy napi >6 mg loperamid szükségessége).
• Korábban hepatitis B vagy C fertőzésben szenvedők, nem megfelelő májfunkcióval
• Legutóbbi nagy műtét a vizsgálatba való belépés előtt 4 héten belül (kivéve a vaszkuláris hozzáférés és a hibás sztóma elhelyezését vagy bármely más, a vizsgáló által nem jelentősnek tartott sebészeti beavatkozást), amely megakadályozná a vizsgálati kezelés beadását
• Ismert dihidropirimidin-dehidrogenáz (DPD) hiány
• Progresszív neurológiai diszfunkcióban szenvedő résztvevők, amelyek megzavarhatják a neurológiai és egyéb toxicitások értékelését; súlyos vagy kontrollálatlan szisztémás betegségre, aktív fertőzésre, aktív vérzéses diatézisre vagy vesetranszplantációra utaló bizonyítékok, beleértve az ismerten aktív hepatitis B-vel, hepatitis C-vel vagy humán immunhiány vírus (HIV) fertőzésben szenvedő résztvevőket
• Intersticiális tüdőgyulladásban vagy kiterjedt és tünetekkel járó tüdőfibrózisban szenvedők
• Bármilyen aktív autoimmun betegségben vagy dokumentált kórtörténetben autoimmun betegségben, rosszul kontrollált asztmában vagy szindrómában szenvedő résztvevők, akik szisztémás szteroidokat vagy immunszuppresszív gyógyszereket igényeltek, kivéve a vitiligóban szenvedő vagy megoldott gyermekkori asztmában/atópiában szenvedőket. Nem zárják ki a vizsgálatból azokat az asztmában szenvedő résztvevőket, akik hörgőtágítók (például albuterol) időszakos alkalmazását igénylik.
• Bármilyen más súlyos betegség, amely a vizsgáló megítélése szerint jelentősen növeli a résztvevőnek ebben a vizsgálatban való részvételével kapcsolatos kockázatot
• Élő vakcinát kapott a vizsgálati terápia tervezett megkezdését követő 30 napon belül. Megjegyzés: Az injekciós beadásra szánt szezonális influenza vakcinák általában inaktivált influenza elleni vakcinák, és megengedettek; azonban az intranazális influenza vakcinák (pl. Flu-Mist®) élő attenuált vakcinák, és nem engedélyezettek.

• Nők, akik szoptatnak vagy terhesek a szűrés vagy a kiindulási állapot idején (negatív béta-humán koriongonadotropin [β-hCG] teszttel, legalább 25 nemzetközi egység literenként [NE/L] vagy ezzel egyenértékű ß-hCG-vel) . Külön kiindulási értékelésre van szükség, ha negatív szűrési terhességi tesztet kaptak több mint 72 órával a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt. Fogamzóképes nők (minden nőt fogamzóképesnek kell tekinteni, kivéve, ha posztmenopauzás [legalább 12 egymást követő hónapig amenorrhoeás, a megfelelő korcsoportban, és egyéb ismert vagy gyanított ok nélkül] vagy műtéti úton sterilizálták őket [pl. kétoldali petevezeték-lekötés, teljes méheltávolítás vagy kétoldali peteeltávolítás, mindezt műtéttel az adagolás előtt legalább 1 hónappal]), akik:

  • A vizsgálatba való belépés előtt 30 napon belül védekezés nélküli szexuális kapcsolatot folytattak, és nem járulnak hozzá egy rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszer használatához (pl. valódi absztinencia, ha ez preferált és szokásos életmódjuk [a heteroszexuális közösüléstől való tartózkodást jelenti a kockázattal járó teljes időtartam alatt a vizsgálati kezelésekkel], méhen belüli eszközt, fogamzásgátló implantátumot, orális fogamzásgátlót vagy vazektómizált partnert igazolt azoospermiával) a vizsgálat teljes időtartama alatt és a vizsgált gyógyszer abbahagyása után 6 hónapig;
  • Jelenleg nem absztinensek, vagy nem egyeznek bele abba, hogy tartózkodjanak a szexuális tevékenységtől a vizsgálati időszak alatt és a vizsgált gyógyszer abbahagyása után 6 hónapig;
  • Hormonális fogamzásgátlót használ, de nem szedi ugyanazt a hormonális fogamzásgátló készítményt az adagolás előtt legalább 4 hétig, és nem vállalja, hogy ugyanazt a fogamzásgátlót használja a vizsgálat alatt vagy 6 hónapig a vizsgálati gyógyszer abbahagyása után.
• Azok a férfiak, akiken nem esett át sikeres vazektómia (megerősített azoospermia), vagy ők és női partnereik nem felelnek meg a fenti kritériumoknak (azaz nem fogamzóképes korúak vagy nagyon hatékony fogamzásgátlást alkalmaznak a vizsgálati időszak alatt vagy a vizsgált gyógyszer abbahagyása után 6 hónapig)