Radioterapia preoperatoria ed E7046 nel cancro del retto (PRAER 1)

Criterio di inclusione:

• Diagnosi di carcinoma rettale primario invasivo confermato istologicamente
• Età ≥18 anni al momento del consenso informato
• Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1
• I partecipanti devono avere un carcinoma del retto localmente avanzato in cui è improbabile che la resezione primaria senza chemioradioterapia (CRT) raggiunga margini chiari come definito dalla risonanza magnetica (MRI), senza malattia metastatica, come valutato da revisione indipendente.
• Malattia che può essere compresa all'interno di un volume di trattamento radioterapico radicale
• Il partecipante deve acconsentire alla biopsia ripetuta per consentire l'acquisizione di materiale fresco e/o fissato in formalina e incluso in paraffina (FFPE). Il materiale tumorale archiviato disponibile può essere presentato come biopsia pretrattamento a condizione che i requisiti minimi siano soddisfatti dalla revisione della patologia locale come definito nel manuale di laboratorio. Se il materiale tumorale archiviato non è disponibile o non soddisfa i requisiti minimi, è necessario ottenere una nuova biopsia del tumore in conformità con la pratica istituzionale locale.
• Funzionalità renale adeguata definita come creatinina sierica <1,5 × limite superiore della norma (ULN) (o utilizzare le unità del sistema di unità [SI] o la clearance della creatinina calcolata ≥50 millilitri al minuto [mL/min] secondo la formula di Cockcroft e Gault)

• Adeguata funzionalità del midollo osseo:

  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1500/millimetri cubi (mm^3) (≥1,5 × 10^3/microlitri [µL])
  • Piastrine ≥100.000/mm^3 (≥100 × 10^9/Litri [L])
  • Emoglobina ≥9,0 grammi per decilitro (g/dL)

• Funzionalità epatica adeguata:

  • Adeguata funzione di coagulazione del sangue come evidenziato da un rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤1,5
  • Bilirubina totale ≤1,5 ​​× ULN eccetto per iperbilirubinemia non coniugata o sindrome di Gilbert
  • Fosfatasi alcalina, alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤2,5 × ULN
• Nessuna precedente radioterapia pelvica, chemioterapia, immunoterapia o altri trattamenti antitumorali per il cancro del retto
• Nessuna precedente esposizione ad antagonisti del recettore del fattore 1 stimolante le colonie (CSF1R) come, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, emactuzumab (RG7155) (Roche), PLX3397 (Plexicon), JNJ40346627 (Johnson & Johnson), inclusi sia anti-CSF1R che inibitori di piccole molecole e prostaglandine Antagonisti del recettore E2 4 (EP4).
• Nessuna condizione preesistente che scoraggerebbe la radioterapia, p. es., fistole, colite ulcerosa grave (in particolare i partecipanti che attualmente assumono sulfasalazina), morbo di Crohn, precedenti aderenze
• Disposto e in grado di fornire il consenso informato e rispettare tutti gli aspetti del protocollo

Criteri di esclusione:

• Eventuali controindicazioni alla risonanza magnetica (ad esempio, partecipanti con pacemaker, claustrofobia, peso eccessivo, ecc.).
• - Non idonei a ricevere il trattamento in studio o la successiva resezione chirurgica
• Idronefrosi attiva
• Evidenza inequivocabile di malattia metastatica definita dalla tomografia computerizzata (TC) (include metastasi resecabili)
• Prolungamento dell'intervallo QT corretto (QTc) a >480 millisecondi (msec) quando l'equilibrio elettrolitico è normale
• Occorrenza recente (entro 3-6 mesi) di un evento tromboembolico maggiore, come embolia polmonare o trombosi venosa profonda prossimale, a meno che non sia stabile (>1 mese) con terapia anticoagulante (aspirina <325 milligrammi (mg) al giorno o a basso peso molecolare eparina [LMWH]). I partecipanti con una storia di eventi tromboembolici clinicamente non significativi, che non richiedono anticoagulanti, sono ammessi allo studio.
• I partecipanti che ricevono warfarin orale non sono idonei per questo studio (a meno che il warfarin non venga interrotto almeno 7 giorni prima dell'inizio del trattamento e per la durata dello studio, o il warfarin orale non venga convertito in LMWH, laddove l'opinione clinica locale consideri questa un'opzione accettabile) .
• Precedente radioterapia nella regione pelvica (p. es., prostata) o precedente chirurgia rettale (p. es., escissione totale del mesoretto [TME]) o qualsiasi trattamento sperimentale per il cancro del retto
• Condizioni cardiache come segue: ipertensione incontrollata (pressione sanguigna a riposo [BP] ≥150/95 millimetri di mercurio [mmHg] nonostante la terapia ottimale), insufficienza cardiaca New York Heart Association (NYHA) Classe II o superiore, cardiomiopatia pregressa o in corso, fibrillazione atriale con frequenza cardiaca >100 battiti al minuto (bpm). Cardiopatia ischemica instabile (infarto del miocardio entro 6 mesi prima dell'inizio del trattamento o angina che richiede l'uso di nitrati più di una volta alla settimana)
• Ha un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo e/o richiede un trattamento attivo. Le eccezioni includono carcinoma a cellule basali della pelle o carcinoma a cellule squamose della pelle che è stato sottoposto a terapia potenzialmente curativa, precedente carcinoma duttale in situ (DCIS) o carcinoma mammario diagnosticato più di 5 anni fa, purché adeguatamente trattato o in situ, o precoce (fino allo stadio 1B1) cancro cervicale, o neoplasia intraepiteliale vulvare (VIN), o cancro vulvare adeguatamente trattato senza radioterapia pelvica (RT)
• Nausea e vomito refrattari, malattie gastrointestinali croniche (ad es. malattia infiammatoria intestinale) o resezione intestinale significativa che possono compromettere l'assorbimento adeguato e la biodisponibilità del farmaco in studio. Grave disturbo della funzione intestinale (p. es., incontinenza fecale grave o necessità di > 6 mg di loperamide al giorno).
• - Partecipanti con precedente infezione da epatite B o C con funzionalità epatica inadeguata
• Recente intervento chirurgico importante entro 4 settimane prima dell'ingresso nello studio (escluso il posizionamento dell'accesso vascolare e dello stoma difettoso o qualsiasi altra procedura chirurgica non considerata importante dallo sperimentatore) che impedirebbe la somministrazione del trattamento in studio
• Deficit noto di diidropirimidina deidrogenasi (DPD).
• Partecipanti con disfunzione neurologica progressiva che confonderebbe la valutazione delle tossicità neurologiche e di altro tipo; qualsiasi evidenza di malattia sistemica grave o incontrollata, infezione attiva, diatesi emorragica attiva o trapianto renale, incluso qualsiasi partecipante con infezione attiva nota da epatite B, epatite C o virus dell'immunodeficienza umana (HIV)
• - Partecipanti con polmonite interstiziale o fibrosi polmonare estesa e sintomatica
• - Partecipanti con qualsiasi malattia autoimmune attiva o una storia documentata di malattia autoimmune, asma scarsamente controllato o storia di sindrome che richiedeva steroidi sistemici o farmaci immunosoppressori, ad eccezione dei partecipanti con vitiligine o asma/atopia infantile risolta. I partecipanti con asma che richiedono l'uso intermittente di broncodilatatori (come l'albuterolo) non saranno esclusi da questo studio.
• Qualsiasi altra grave malattia che, a giudizio dello sperimentatore, aumenterà sostanzialmente il rischio associato alla partecipazione del partecipante a questo studio
• - Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni dall'inizio pianificato della terapia in studio. Nota: i vaccini influenzali stagionali per iniezione sono generalmente vaccini influenzali inattivati ​​e sono consentiti; tuttavia, i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. Flu-Mist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.

• Donne che allattano o sono incinte allo screening o al basale (come documentato da un test negativo della beta-gonadotropina corionica umana [β-hCG] con una sensibilità minima di 25 unità internazionali per litro [UI/L] o unità equivalenti di ß-hCG) . È richiesta una valutazione di base separata se è stato ottenuto un test di gravidanza di screening negativo più di 72 ore prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio. Donne in età fertile (tutte le donne saranno considerate in età fertile a meno che non siano in postmenopausa [amenorreiche da almeno 12 mesi consecutivi, nella fascia di età appropriata e senza altra causa nota o sospetta] o siano state sterilizzate chirurgicamente [cioè, legatura delle tube bilaterale, isterectomia totale o ovariectomia bilaterale, tutte con intervento chirurgico almeno 1 mese prima della somministrazione]) che:

  • Ha avuto rapporti sessuali non protetti entro 30 giorni prima dell'ingresso nello studio e non accetta di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace (p. con i trattamenti in studio], un dispositivo intrauterino, un impianto contraccettivo, un contraccettivo orale o avere un partner vasectomizzato con azoospermia confermata) durante l'intero periodo di studio e per 6 mesi dopo l'interruzione del farmaco in studio;
  • Non sono attualmente astinenti o non accettano di astenersi dall'attività sessuale durante il periodo di studio e per 6 mesi dopo l'interruzione del farmaco in studio;
  • - Utilizzano contraccettivi ormonali ma non assumono una dose stabile dello stesso prodotto contraccettivo ormonale per almeno 4 settimane prima della somministrazione e che non accettano di utilizzare lo stesso contraccettivo durante lo studio o per 6 mesi dopo l'interruzione del farmaco in studio.
• Uomini che non hanno avuto successo con una vasectomia (azoospermia confermata) o loro e le loro partner di sesso femminile non soddisfano i criteri di cui sopra (vale a dire, non potenzialmente fertili o che praticano una contraccezione altamente efficace per tutto il periodo dello studio o per 6 mesi dopo l'interruzione del farmaco in studio)