Radiothérapie préopératoire et E7046 dans le cancer du rectum (PRAER 1)

Critère d'intégration:

• Diagnostic de carcinome rectal primitif invasif confirmé histologiquement
• Âge ≥ 18 ans au moment du consentement éclairé
• Statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1
• Les participants doivent avoir un cancer du rectum localement avancé où la résection primaire sans chimioradiothérapie (CRT) est peu susceptible d'atteindre des marges claires telles que définies par l'imagerie par résonance magnétique (IRM), sans maladie métastatique, comme évalué par un examen indépendant.
• Maladie pouvant être englobée dans un volume de traitement de radiothérapie radicale
• Le participant doit consentir à une biopsie répétée pour permettre l'acquisition de matériel frais et/ou fixé au formol et inclus en paraffine (FFPE). Le matériel tumoral archivé disponible peut être soumis en tant que biopsie de prétraitement à condition que les exigences minimales soient satisfaites par l'examen pathologique local tel que défini dans le manuel de laboratoire. Si le matériel tumoral archivé n'est pas disponible ou ne répond pas aux exigences minimales, une nouvelle biopsie tumorale doit être obtenue conformément à la pratique institutionnelle locale.
• Fonction rénale adéquate définie comme une créatinine sérique < 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN) (ou utiliser les unités du système d'unités [SI] ou une clairance de la créatinine calculée ≥ 50 millilitres par minute [mL/min] selon la formule de Cockcroft et Gault)

• Fonction adéquate de la moelle osseuse :

  • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1 500/millimètres cubes (mm^3) (≥1,5 × 10^3/microlitres [µL])
  • Plaquettes ≥100 000/mm^3 (≥100 × 10^9/Litres [L])
  • Hémoglobine ≥9,0 grammes par décilitre (g/dL)

• Fonction hépatique adéquate :

  • Fonction de coagulation sanguine adéquate, comme en témoigne un rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5
  • Bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN sauf pour l'hyperbilirubinémie non conjuguée ou le syndrome de Gilbert
  • Phosphatase alcaline, alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5 × LSN
• Aucune radiothérapie pelvienne, chimiothérapie, immunothérapie ou autre traitement anticancéreux antérieur pour le cancer du rectum
• Aucune exposition antérieure à des antagonistes du récepteur du facteur 1 de stimulation des colonies (CSF1R) tels que, mais sans s'y limiter, l'emactuzumab (RG7155) (Roche), PLX3397 (Plexicon), JNJ40346627 (Johnson & Johnson), y compris les anti-CSF1R et les inhibiteurs à petites molécules et la prostaglandine Antagonistes du récepteur E2 4 (EP4)
• Aucune condition préexistante qui découragerait la radiothérapie, par exemple, fistules, colite ulcéreuse sévère (en particulier les participants prenant actuellement de la sulfasalazine), maladie de Crohn, adhérences antérieures
• Volonté et capable de donner un consentement éclairé et de se conformer à tous les aspects du protocole

Critère d'exclusion:

• Toute contre-indication à l'IRM (par exemple, participants porteurs d'un stimulateur cardiaque, claustrophobie, poids excessif, etc.).
• Inapte à recevoir le traitement de l'étude ou une résection chirurgicale ultérieure
• Hydronéphrose active
• Preuve sans équivoque d'une maladie métastatique définie par la tomodensitométrie (TDM) (comprend les métastases résécables)
• Prolongation de l'intervalle QT corrigé (QTc) à > 480 millisecondes (msec) lorsque l'équilibre électrolytique est normal
• Apparition récente (dans les 3 à 6 mois) d'un événement thromboembolique majeur, tel qu'une embolie pulmonaire ou une thrombose veineuse profonde proximale, à moins qu'il ne soit stable sous (> 1 mois) traitement anticoagulant (aspirine < 325 milligrammes (mg) par jour ou de faible poids moléculaire héparine [HBPM]). Les participants ayant des antécédents d'événements thromboemboliques cliniquement non significatifs, ne nécessitant pas d'anticoagulation, sont autorisés à participer à l'étude.
• Les participants recevant de la warfarine par voie orale ne sont pas éligibles pour cette étude (sauf si la warfarine est interrompue au moins 7 jours avant le début du traitement et pour la durée de l'étude, ou si la warfarine par voie orale est convertie en HBPM, lorsque l'opinion clinique locale considère qu'il s'agit d'une option acceptable) .
• Radiothérapie antérieure dans la région pelvienne (p. ex., prostate) ou chirurgie rectale antérieure (p. ex., excision mésorectale totale [TME]) ou tout traitement expérimental du cancer rectal
• Affections cardiaques comme suit : hypertension non contrôlée (pression artérielle [TA] au repos ≥ 150/95 millimètres de mercure [mmHg] malgré un traitement optimal), insuffisance cardiaque Classe II ou supérieure de la New York Heart Association (NYHA), cardiomyopathie antérieure ou actuelle, fibrillation auriculaire avec une fréquence cardiaque > 100 battements par minute (bpm). Cardiopathie ischémique instable (infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant le début du traitement, ou angine nécessitant l'utilisation de nitrates plus d'une fois par semaine)
• A une tumeur maligne supplémentaire connue qui progresse et/ou nécessite un traitement actif. Les exceptions incluent le carcinome basocellulaire de la peau ou le carcinome épidermoïde de la peau qui a subi un traitement potentiellement curatif, un carcinome canalaire in situ (CCIS) antérieur ou un cancer du sein diagnostiqué il y a plus de 5 ans, à condition qu'il soit traité de manière adéquate ou in situ, ou cancer du col de l'utérus précoce (jusqu'au stade 1B1), ou néoplasie intraépithéliale vulvaire (VIN), ou cancer de la vulve traité de manière adéquate sans radiothérapie pelvienne (RT)
• Nausées et vomissements réfractaires, maladies gastro-intestinales chroniques (par exemple, maladie inflammatoire de l'intestin) ou résection intestinale importante pouvant nuire à l'absorption et à la biodisponibilité adéquates du médicament à l'étude. Trouble majeur de la fonction intestinale (p. ex., incontinence fécale macroscopique ou nécessitant > 6 mg de lopéramide par jour).
• Participants ayant déjà été infectés par l'hépatite B ou C avec une fonction hépatique inadéquate
• Chirurgie majeure récente dans les 4 semaines précédant l'entrée dans l'étude (à l'exclusion de la mise en place d'un accès vasculaire et d'une stomie défectueuse ou de toute autre intervention chirurgicale non considérée comme majeure par l'investigateur) qui empêcherait l'administration du traitement à l'étude
• Déficit connu en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD)
• Participants présentant un dysfonctionnement neurologique progressif qui confondrait l'évaluation des toxicités neurologiques et autres ; tout signe de maladie systémique grave ou incontrôlée, d'infection active, de diathèse hémorragique active ou de transplantation rénale, y compris tout participant atteint d'hépatite B active connue, d'hépatite C ou d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)
• Participants atteints de pneumonie interstitielle ou de fibrose étendue et symptomatique des poumons
• Participants atteints de toute maladie auto-immune active ou ayant des antécédents documentés de maladie auto-immune, d'asthme mal contrôlé ou d'antécédents de syndrome nécessitant des stéroïdes systémiques ou des médicaments immunosuppresseurs, à l'exception des participants atteints de vitiligo ou d'asthme/atopie infantile résolu. Les participants asthmatiques nécessitant une utilisation intermittente de bronchodilatateurs (tels que l'albutérol) ne seront pas exclus de cette étude.
• Toute autre maladie majeure qui, de l'avis de l'investigateur, augmentera considérablement le risque associé à la participation du participant à cette étude
• A reçu un vaccin vivant dans les 30 jours suivant le début prévu du traitement à l'étude. Remarque : Les vaccins antigrippaux saisonniers pour injection sont généralement des vaccins antigrippaux inactivés et sont autorisés ; cependant, les vaccins antigrippaux intranasaux (p. ex., Flu-Mist®) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés.

• Les femmes qui allaitent ou qui sont enceintes au moment du dépistage ou de la ligne de base (comme documenté par un test négatif de bêta-gonadotrophine chorionique humaine [β-hCG] avec une sensibilité minimale de 25 unités internationales par litre [UI/L] ou des unités équivalentes de ß-hCG) . Une évaluation de base distincte est requise si un test de grossesse de dépistage négatif a été obtenu plus de 72 heures avant la première dose du médicament à l'étude. Femmes en âge de procréer (toutes les femmes seront considérées comme en âge de procréer à moins qu'elles ne soient ménopausées [aménorrhéiques depuis au moins 12 mois consécutifs, dans le groupe d'âge approprié et sans autre cause connue ou suspectée] ou qu'elles aient été stérilisées chirurgicalement [c'est-à-dire, ligature tubaire bilatérale, hystérectomie totale ou ovariectomie bilatérale, toutes avec chirurgie au moins 1 mois avant l'administration]) qui :

  • Avoir eu des rapports sexuels non protégés dans les 30 jours précédant l'entrée dans l'étude et qui n'acceptent pas d'utiliser une méthode de contraception très efficace (par exemple, une véritable abstinence si c'est leur mode de vie préféré et habituel [défini comme s'abstenir de rapports hétérosexuels pendant toute la période de risque associée avec les traitements à l'étude], un dispositif intra-utérin, un implant contraceptif, un contraceptif oral, ou avoir un partenaire vasectomisé avec une azoospermie confirmée) pendant toute la période d'étude et pendant 6 mois après l'arrêt du médicament à l'étude ;
  • Ne sont pas actuellement abstinents ou n'acceptent pas de s'abstenir de toute activité sexuelle pendant la période d'étude et pendant 6 mois après l'arrêt du médicament à l'étude ;
  • - Utilisez des contraceptifs hormonaux mais ne prenez pas une dose stable du même produit contraceptif hormonal pendant au moins 4 semaines avant l'administration et qui n'acceptez pas d'utiliser le même contraceptif pendant l'étude ou pendant 6 mois après l'arrêt du médicament à l'étude.
• Les hommes qui n'ont pas subi de vasectomie réussie (azoospermie confirmée) ou eux-mêmes et leurs partenaires féminines ne répondent pas aux critères ci-dessus (c'est-à-dire qu'ils ne sont pas en âge de procréer ou qu'ils ne pratiquent pas une contraception très efficace tout au long de la période d'étude ou pendant 6 mois après l'arrêt du médicament à l'étude)