Radioterapia Preoperatoria y E7046 en Cáncer de Recto (PRAER 1)

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico de carcinoma rectal primario invasivo confirmado histológicamente
• Edad ≥18 años en el momento del consentimiento informado
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 o 1
• Los participantes deben tener cáncer de recto localmente avanzado donde es poco probable que la resección primaria sin quimiorradioterapia (QRT) logre márgenes claros según lo definido por resonancia magnética nuclear (RMN), sin enfermedad metastásica, según lo evaluado por una revisión independiente.
• Enfermedad que puede englobarse dentro de un volumen de tratamiento de radioterapia radical
• El participante debe dar su consentimiento para repetir la biopsia para permitir la adquisición de material fresco y/o fijado en formalina e incluido en parafina (FFPE). El material tumoral archivado disponible se puede enviar como biopsia previa al tratamiento, siempre que se cumplan los requisitos mínimos mediante la revisión patológica local, tal como se define en el manual de laboratorio. Si el material tumoral archivado no está disponible o no cumple con los requisitos mínimos, se debe obtener una biopsia tumoral fresca de acuerdo con la práctica institucional local.
• Función renal adecuada definida como creatinina sérica <1,5 × límite superior normal (LSN) (o use unidades del Sistema de Unidades [SI] o aclaramiento de creatinina calculado ≥50 mililitros por minuto [mL/min] según la fórmula de Cockcroft y Gault)

• Función adecuada de la médula ósea:

  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1500/milímetros cúbicos (mm^3) (≥1,5 × 10^3/microlitros [µL])
  • Plaquetas ≥100,000/mm^3 (≥100 × 10^9/Litros [L])
  • Hemoglobina ≥9,0 gramos por decilitro (g/dL)

• Función hepática adecuada:

  • Función adecuada de coagulación de la sangre como lo demuestra un índice internacional normalizado (INR) ≤1.5
  • Bilirrubina total ≤1.5 × LSN excepto hiperbilirrubinemia no conjugada o síndrome de Gilbert
  • Fosfatasa alcalina, alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤2,5 × LSN
• Sin radioterapia pélvica previa, quimioterapia, inmunoterapia u otro tratamiento contra el cáncer para el cáncer de recto
• Sin exposición previa a antagonistas del receptor del factor 1 estimulante de colonias (CSF1R) como, entre otros, emactuzumab (RG7155) (Roche), PLX3397 (Plexicon), JNJ40346627 (Johnson & Johnson), incluidos inhibidores de moléculas pequeñas y anti-CSF1R y prostaglandina Antagonistas del receptor E2 4 (EP4)
• Ninguna afección preexistente que impida la radioterapia, por ejemplo, fístulas, colitis ulcerosa grave (particularmente los participantes que actualmente toman sulfasalazina), enfermedad de Crohn, adherencias previas
• Dispuesto y capaz de dar su consentimiento informado y cumplir con todos los aspectos del protocolo

Criterio de exclusión:

• Cualquier contraindicación para la resonancia magnética (p. ej., participantes con marcapasos, claustrofobia, peso excesivo, etc.).
• No apto para recibir el tratamiento del estudio o la resección quirúrgica posterior
• hidronefrosis activa
• Evidencia inequívoca de enfermedad metastásica definida por tomografía computarizada (TC) (incluye metástasis resecables)
• Prolongación del intervalo QT corregido (QTc) a >480 milisegundos (mseg) cuando el equilibrio electrolítico es normal
• Aparición reciente (dentro de 3 a 6 meses) de un evento tromboembólico importante, como embolia pulmonar o trombosis venosa profunda proximal, a menos que esté estable con anticoagulación terapéutica (>1 mes) (aspirina <325 miligramos (mg) diarios o medicamentos de bajo peso molecular). heparina [HBPM]). Los participantes con antecedentes de eventos tromboembólicos clínicamente no significativos, que no requieren anticoagulación, pueden participar en el estudio.
• Los participantes que reciben warfarina oral no son elegibles para este estudio (a menos que la warfarina se interrumpa al menos 7 días antes del comienzo del tratamiento y durante la duración del estudio, o la warfarina oral se convierta en HBPM, donde la opinión clínica local lo considere una opción aceptable) .
• Radioterapia previa en la región pélvica (p. ej., próstata) o cirugía rectal previa (p. ej., escisión mesorrectal total [TME]) o cualquier tratamiento en investigación para el cáncer de recto
• Afecciones cardíacas de la siguiente manera: hipertensión no controlada (presión arterial [PA] en reposo ≥150/95 milímetros de mercurio [mmHg] a pesar de la terapia óptima), insuficiencia cardíaca Clase II o superior de la New York Heart Association (NYHA), miocardiopatía previa o actual, fibrilación auricular con frecuencia cardiaca >100 latidos por minuto (lpm). Cardiopatía isquémica inestable (infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento o angina que requiere el uso de nitratos más de una vez por semana)
• Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando y/o requiere tratamiento activo. Las excepciones incluyen el carcinoma de células basales de la piel o el carcinoma de células escamosas de la piel que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa, un carcinoma ductal in situ (DCIS) anterior o un cáncer de mama diagnosticado hace más de 5 años, siempre que haya sido tratado adecuadamente o in situ, o temprano (hasta el estadio 1B1) cáncer de cuello uterino, o neoplasia intraepitelial vulvar (VIN), o cáncer vulvar tratado adecuadamente sin radioterapia pélvica (RT)
• Náuseas y vómitos resistentes al tratamiento, enfermedades gastrointestinales crónicas (p. ej., enfermedad inflamatoria intestinal) o resección intestinal significativa que puede afectar la absorción adecuada y la biodisponibilidad del fármaco del estudio. Alteración importante de la función intestinal (p. ej., incontinencia fecal grave o necesidad de >6 mg de loperamida al día).
• Participantes con infección previa por hepatitis B o C con función hepática inadecuada
• Cirugía mayor reciente dentro de las 4 semanas previas al ingreso al estudio (excluyendo la colocación de un acceso vascular y un estoma disfuncional o cualquier otro procedimiento quirúrgico no considerado importante por el investigador) que impediría la administración del tratamiento del estudio
• Deficiencia conocida de dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD)
• Participantes con disfunción neurológica progresiva que confundiría la evaluación de toxicidades neurológicas y de otro tipo; cualquier evidencia de enfermedad sistémica grave o no controlada, infección activa, diátesis hemorrágica activa o trasplante renal, incluido cualquier participante con hepatitis B activa conocida, hepatitis C o infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
• Participantes con neumonía intersticial o fibrosis extensa y sintomática de los pulmones
• Participantes con cualquier enfermedad autoinmune activa o antecedentes documentados de enfermedad autoinmune, asma mal controlada o antecedentes de síndrome que requirió esteroides sistémicos o medicamentos inmunosupresores, excepto los participantes con vitíligo o asma/atopia infantil resuelta. Los participantes con asma que requieran el uso intermitente de broncodilatadores (como el albuterol) no serán excluidos de este estudio.
• Cualquier otra enfermedad importante que, a juicio del investigador, aumente sustancialmente el riesgo asociado con la participación del participante en este estudio.
• Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días del inicio planificado de la terapia del estudio. Nota: Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas contra la influenza inactivadas y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., Flu-Mist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.

• Mujeres que están amamantando o embarazadas en la selección o en el inicio (según lo documentado por una prueba de gonadotropina coriónica humana beta [β-hCG] negativa con una sensibilidad mínima de 25 unidades internacionales por litro [UI/L] o unidades equivalentes de ß-hCG) . Se requiere una evaluación inicial separada si se obtuvo una prueba de detección de embarazo negativa más de 72 horas antes de la primera dosis del fármaco del estudio. Mujeres en edad fértil (todas las mujeres se considerarán en edad fértil a menos que sean posmenopáusicas [amenorreicas durante al menos 12 meses consecutivos, en el grupo de edad apropiado y sin otra causa conocida o sospechada] o hayan sido esterilizadas quirúrgicamente [es decir, ligadura de trompas bilateral, histerectomía total u ovariectomía bilateral, todas con cirugía al menos 1 mes antes de la dosificación]) que:

  • Tuvieron relaciones sexuales sin protección dentro de los 30 días anteriores al ingreso al estudio y que no aceptan usar un método anticonceptivo altamente efectivo (p. ej., abstinencia real si es su estilo de vida preferido y habitual [definido como abstenerse de tener relaciones heterosexuales durante todo el período de riesgo asociado con los tratamientos del estudio], un dispositivo intrauterino, un implante anticonceptivo, un anticonceptivo oral o una pareja vasectomizada con azoospermia confirmada) durante todo el período del estudio y durante 6 meses después de la interrupción del fármaco del estudio;
  • actualmente no está abstinente o no está de acuerdo en abstenerse de la actividad sexual durante el período de estudio y durante los 6 meses posteriores a la interrupción del fármaco del estudio;
  • Están usando anticonceptivos hormonales pero no reciben una dosis estable del mismo producto anticonceptivo hormonal durante al menos 4 semanas antes de la dosificación y no aceptan usar el mismo anticonceptivo durante el estudio o durante los 6 meses posteriores a la interrupción del fármaco del estudio.
• Hombres que no hayan tenido una vasectomía exitosa (azoospermia confirmada) o que ellos y sus parejas femeninas no cumplan con los criterios anteriores (es decir, que no estén en edad fértil o que practiquen métodos anticonceptivos altamente efectivos durante el período de estudio o durante los 6 meses posteriores a la interrupción del fármaco del estudio)