Radioterapia pré-operatória e E7046 em câncer de reto (PRAER 1)

Critério de inclusão:

• Diagnóstico de carcinoma retal primário invasivo confirmado histologicamente
• Idade ≥18 anos no momento do consentimento informado
• Status de Desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1
• Os participantes devem ter câncer de reto localmente avançado onde é improvável que a ressecção primária sem quimiorradioterapia (CRT) alcance margens claras, conforme definido pela ressonância magnética (MRI), sem doença metastática, conforme avaliado por revisão independente.
• Doença que pode ser englobada dentro de um volume de tratamento de radioterapia radical
• O participante deve consentir com a repetição da biópsia para permitir a aquisição de material fresco e/ou fixado em formalina e embebido em parafina (FFPE). O material tumoral arquivado disponível pode ser enviado como biópsia pré-tratamento, desde que os requisitos mínimos sejam atendidos pela revisão da patologia local, conforme definido no manual do laboratório. Se o material tumoral arquivado não estiver disponível ou não atender aos requisitos mínimos, uma nova biópsia do tumor deve ser obtida de acordo com a prática institucional local.
• Função renal adequada definida como creatinina sérica <1,5 × limite superior do normal (LSN) (ou use unidades do Sistema de Unidades [SI] ou depuração de creatinina calculada ≥50 mililitros por minuto [mL/min] de acordo com a fórmula de Cockcroft e Gault)

• Função adequada da medula óssea:

  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1500/milímetros cúbicos (mm^3) (≥1,5 × 10^3/microlitros [µL])
  • Plaquetas ≥100.000/mm^3 (≥100 × 10^9/Litros [L])
  • Hemoglobina ≥9,0 gramas por decilitro (g/dL)

• Função hepática adequada:

  • Função de coagulação sanguínea adequada, conforme evidenciado por uma Razão Normalizada Internacional (INR) ≤1,5
  • Bilirrubina total ≤1,5 ​​× LSN, exceto para hiperbilirrubinemia não conjugada ou síndrome de Gilbert
  • Fosfatase alcalina, alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤2,5 × LSN
• Nenhuma radioterapia pélvica anterior, quimioterapia, imunoterapia ou outro tratamento anticancerígeno para câncer retal
• Nenhuma exposição prévia a antagonistas do receptor do fator 1 estimulador de colônias (CSF1R), como, entre outros, emactuzumabe (RG7155) (Roche), PLX3397 (Plexicon), JNJ40346627 (Johnson & Johnson), incluindo anti-CSF1R e inibidores de moléculas pequenas e prostaglandina Antagonistas do receptor E2 4 (EP4)
• Nenhuma condição preexistente que impediria a radioterapia, por exemplo, fístulas, colite ulcerosa grave (particularmente participantes que atualmente tomam sulfassalazina), doença de Crohn, aderências anteriores
• Disposto e capaz de dar consentimento informado e cumprir todos os aspectos do protocolo

Critério de exclusão:

• Quaisquer contra-indicações para ressonância magnética (por exemplo, participantes com marcapassos, claustrofobia, peso excessivo, etc).
• Incapaz de receber o tratamento do estudo ou ressecção cirúrgica subsequente
• hidronefrose ativa
• Evidência inequívoca de doença metastática definida por tomografia computadorizada (TC) (inclui metástases ressecáveis)
• Prolongamento do intervalo QT corrigido (QTc) para >480 milissegundos (mseg) quando o equilíbrio eletrolítico é normal
• Ocorrência recente (dentro de 3 a 6 meses) de um evento tromboembólico importante, como embolia pulmonar ou trombose venosa profunda proximal, a menos que estável em (>1 mês) anticoagulação terapêutica (aspirina <325 miligramas (mg) diariamente ou baixo peso molecular heparina [HBPM]). Os participantes com história de eventos tromboembólicos clinicamente não significativos, que não requerem anticoagulação, são permitidos no estudo.
• Os participantes que recebem varfarina oral não são elegíveis para este estudo (a menos que a varfarina seja descontinuada pelo menos 7 dias antes do início do tratamento e durante o estudo, ou a varfarina oral seja convertida em HBPM, onde a opinião clínica local considera esta uma opção aceitável) .
• Radioterapia anterior na região pélvica (por exemplo, próstata) ou cirurgia retal anterior (por exemplo, excisão total do mesorreto [TME]) ou qualquer tratamento experimental para câncer retal
• Condições cardíacas como as seguintes: hipertensão não controlada (pressão arterial em repouso [PA] ≥150/95 milímetros de mercúrio [mmHg] apesar da terapia ideal), insuficiência cardíaca New York Heart Association (NYHA) Classe II ou superior, cardiomiopatia anterior ou atual, fibrilação atrial com frequência cardíaca > 100 batimentos por minuto (bpm). Doença cardíaca isquêmica instável (infarto do miocárdio nos 6 meses anteriores ao início do tratamento ou angina que requer o uso de nitratos mais de uma vez por semana)
• Tem uma malignidade adicional conhecida que está progredindo e/ou requer tratamento ativo. As exceções incluem carcinoma basocelular da pele ou carcinoma espinocelular da pele submetido a terapia potencialmente curativa, carcinoma ductal in situ (CDIS) prévio ou câncer de mama diagnosticado há mais de 5 anos, desde que adequadamente tratado ou in situ, ou câncer cervical precoce (até o estágio 1B1), ou neoplasia intraepitelial vulvar (NIV) ou câncer vulvar adequadamente tratado sem radioterapia (RT) pélvica
• Náuseas e vômitos refratários, doenças gastrointestinais crônicas (por exemplo, doença inflamatória intestinal) ou ressecção intestinal significativa que pode prejudicar a absorção adequada e a biodisponibilidade do medicamento em estudo. Distúrbio importante da função intestinal (por exemplo, incontinência fecal grave ou necessidade de >6 mg de loperamida por dia).
• Participantes com infecção prévia por Hepatite B ou C com função hepática inadequada
• Grande cirurgia recente dentro de 4 semanas antes da entrada no estudo (excluindo a colocação de acesso vascular e estoma desfuncional ou qualquer outro procedimento cirúrgico não considerado importante pelo investigador) que impediria a administração do tratamento do estudo
• Deficiência conhecida de dihidropirimidina desidrogenase (DPD)
• Participantes com disfunção neurológica progressiva que confundiria a avaliação de toxicidades neurológicas e outras; qualquer evidência de doença sistêmica grave ou descontrolada, infecção ativa, diátese hemorrágica ativa ou transplante renal, incluindo qualquer participante com infecção ativa conhecida por hepatite B, hepatite C ou vírus da imunodeficiência humana (HIV).
• Participantes com pneumonia intersticial ou fibrose extensa e sintomática dos pulmões
• Participantes com qualquer doença autoimune ativa ou história documentada de doença autoimune, asma mal controlada ou história de síndrome que requer esteróides sistêmicos ou medicamentos imunossupressores, exceto para participantes com vitiligo ou asma/atopia infantil resolvida. Participantes com asma que requerem uso intermitente de broncodilatadores (como salbutamol) não serão excluídos deste estudo.
• Qualquer outra doença grave que, na opinião do investigador, aumentará substancialmente o risco associado à participação do participante neste estudo
• Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias do início planejado da terapia do estudo. Nota: As vacinas contra a gripe sazonal para injeção são geralmente vacinas contra a gripe inativadas e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, Flu-Mist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.

• Mulheres que estão amamentando ou grávidas na triagem ou na linha de base (conforme documentado por um teste negativo de beta-gonadotrofina coriônica humana [β-hCG] com uma sensibilidade mínima de 25 Unidades Internacionais por Litro [IU/L] ou unidades equivalentes de ß-hCG) . Uma avaliação inicial separada é necessária se um teste de triagem de gravidez negativo foi obtido mais de 72 horas antes da primeira dose do medicamento do estudo. Mulheres com potencial para engravidar (todas as mulheres serão consideradas com potencial para engravidar, a menos que estejam na pós-menopausa [amenorreica por pelo menos 12 meses consecutivos, na faixa etária apropriada e sem outra causa conhecida ou suspeita] ou tenham sido esterilizadas cirurgicamente [ou seja, laqueadura tubária bilateral, histerectomia total ou ooforectomia bilateral, todas com cirurgia pelo menos 1 mês antes da dosagem]) que:

  • Tiveram relações sexuais desprotegidas dentro de 30 dias antes da entrada no estudo e que não concordam em usar um método contraceptivo altamente eficaz (por exemplo, abstinência verdadeira se for seu estilo de vida preferido e habitual [definido como abstenção de relações heterossexuais durante todo o período de risco associado com os tratamentos do estudo], um dispositivo intrauterino, um implante contraceptivo, um contraceptivo oral ou ter um parceiro vasectomizado com azoospermia confirmada) durante todo o período do estudo e por 6 meses após a descontinuação do medicamento do estudo;
  • Não estão atualmente abstinentes ou não concordam em abster-se da atividade sexual durante o período do estudo e por 6 meses após a descontinuação do medicamento do estudo;
  • Estão usando contraceptivos hormonais, mas não estão em uma dose estável do mesmo produto contraceptivo hormonal por pelo menos 4 semanas antes da administração e que não concordam em usar o mesmo contraceptivo durante o estudo ou por 6 meses após a descontinuação do medicamento em estudo.
• Homens que não tiveram uma vasectomia bem-sucedida (azoospermia confirmada) ou eles e suas parceiras não atendem aos critérios acima (ou seja, não têm potencial para engravidar ou praticam contracepção altamente eficaz durante o período do estudo ou por 6 meses após a descontinuação do medicamento do estudo)