Предоперационная лучевая терапия и E7046 при раке прямой кишки (PRAER 1)

Критерии включения:

• Диагностика гистологически подтвержденной инвазивной первичной карциномы прямой кишки
• Возраст ≥18 лет на момент информированного согласия
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Состояние эффективности 0 или 1
• У участников должен быть местно-распространенный рак прямой кишки, при котором первичная резекция без химиолучевой терапии (ХЛТ) вряд ли позволит достичь четких границ, как определено магнитно-резонансной томографией (МРТ), без метастатического заболевания, по оценке независимого обзора.
• Заболевание, которое может быть включено в объем радикальной лучевой терапии
• Участник должен дать согласие на повторную биопсию, чтобы получить свежий и/или фиксированный формалином материал, залитый парафином (FFPE). Имеющийся архивный опухолевой материал может быть представлен в качестве биопсии перед лечением при условии, что минимальные требования соблюдены местным патологическим обзором, как определено в лабораторном руководстве. Если архивный опухолевой материал недоступен или не соответствует минимальным требованиям, необходимо получить свежую биопсию опухоли в соответствии с местной практикой учреждения.
• Адекватная функция почек, определяемая как уровень креатинина в сыворотке <1,5 × верхний предел нормы (ВГН) (или используйте единицы системы единиц [СИ] или расчетный клиренс креатинина ≥50 миллилитров в минуту [мл/мин] по формуле Кокрофта и Голта)

• Адекватная функция костного мозга:

  • Абсолютное количество нейтрофилов (ANC) ≥1500/кубический миллиметр (мм^3) (≥1,5 × 10^3/мкл [мкл])
  • Тромбоциты ≥100 000/мм^3 (≥100 × 10^9/л [л])
  • Гемоглобин ≥9,0 грамм на децилитр (г/дл)

• Адекватная функция печени:

  • Адекватная функция свертывания крови, о чем свидетельствует международное нормализованное отношение (МНО) ≤1,5.
  • Общий билирубин ≤1,5 ​​× ВГН, за исключением неконъюгированной гипербилирубинемии или синдрома Жильбера
  • Щелочная фосфатаза, аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤2,5 × ВГН
• Отсутствие предшествующей лучевой терапии, химиотерапии, иммунотерапии или другого противоракового лечения рака прямой кишки
• Отсутствие предшествующего воздействия антагонистов рецептора колониестимулирующего фактора 1 (CSF1R), таких как, помимо прочего, эмактузумаб (RG7155) (Roche), PLX3397 (Plexicon), JNJ40346627 (Johnson & Johnson), включая как анти-CSF1R, так и низкомолекулярные ингибиторы и простагландин Антагонисты рецептора E2 4 (EP4)
• Отсутствие ранее существовавшего состояния, которое могло бы сдерживать лучевую терапию, например, свищи, тяжелый язвенный колит (особенно у участников, которые в настоящее время принимают сульфасалазин), болезнь Крона, спайки в анамнезе.
• Желание и возможность дать информированное согласие и соблюдать все аспекты протокола

Критерий исключения:

• Любые противопоказания к МРТ (например, участники с кардиостимуляторами, клаустрофобия, лишний вес и т. д.).
• Непригоден для получения исследуемого лечения или последующей хирургической резекции
• Активный гидронефроз
• Недвусмысленные признаки метастатического заболевания, определенные с помощью компьютерной томографии (КТ) (включая резектабельные метастазы)
• Удлинение скорректированного интервала QT (QTc) до >480 миллисекунд (мсек) при нормальном электролитном балансе
• Недавнее возникновение (в течение 3–6 месяцев) крупного тромбоэмболического явления, такого как тромбоэмболия легочной артерии или проксимальный тромбоз глубоких вен, за исключением случаев стабилизации на фоне (> 1 месяца) терапевтической антикоагулянтной терапии (аспирин <325 мг (мг) в день или низкомолекулярные гепарин [НМГ]). К исследованию допускаются участники с наличием в анамнезе клинически незначимых тромбоэмболических явлений, не требующих антикоагулянтной терапии.
• Участники, получающие пероральный варфарин, не имеют права на участие в этом исследовании (если только прием варфарина не будет прекращен по крайней мере за 7 дней до начала лечения и на время исследования, или если пероральный варфарин не будет преобразован в НМГ, если местное клиническое мнение считает это приемлемым вариантом) .
• Предыдущая лучевая терапия в области таза (например, предстательной железы) или предыдущая операция на прямой кишке (например, тотальное мезоректальное иссечение [ТМЭ]) или любое экспериментальное лечение рака прямой кишки
• Сердечные состояния: неконтролируемая гипертензия (артериальное давление в покое [АД] ≥150/95 миллиметров ртутного столба [мм рт. ст.], несмотря на оптимальную терапию), сердечная недостаточность, класс II или выше по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), предшествующая или текущая кардиомиопатия, мерцательная аритмия. с ЧСС >100 ударов в минуту (уд/мин). Нестабильная ишемическая болезнь сердца (инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до начала лечения или стенокардия, требующая приема нитратов чаще одного раза в неделю)
• Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует и/или требует активного лечения. Исключения включают базально-клеточную карциному кожи или плоскоклеточную карциному кожи, которая подверглась потенциально излечивающей терапии, ранее протоковую карциному in situ (DCIS) или рак молочной железы, диагностированный более 5 лет назад, при условии адекватного лечения или in situ, или ранний (до стадии 1B1) рак шейки матки, или интраэпителиальная неоплазия вульвы (VIN), или рак вульвы, адекватно леченный без лучевой терапии (ЛТ) органов малого таза
• Рефрактерная тошнота и рвота, хронические желудочно-кишечные заболевания (например, воспалительное заболевание кишечника) или обширная резекция кишечника, которые могут нарушить адекватное всасывание и биодоступность исследуемого препарата. Серьезное нарушение функции кишечника (например, грубое недержание кала или потребность в >6 мг лоперамида каждый день).
• Участники с предшествующей инфекцией гепатита В или С с неадекватной функцией печени
• Недавняя серьезная хирургическая операция в течение 4 недель до включения в исследование (за исключением установки сосудистого доступа и дефункционирующей стомы или любых других хирургических процедур, не рассматриваемых исследователем как серьезная), которые могут помешать проведению исследуемого лечения.
• Известный дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы (DPD)
• Участники с прогрессирующей неврологической дисфункцией, которая может запутать оценку неврологической и других токсичностей; любые признаки тяжелого или неконтролируемого системного заболевания, активной инфекции, активного геморрагического диатеза или трансплантации почки, включая любого участника с известным активным гепатитом В, гепатитом С или вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ)
• Участники с интерстициальной пневмонией или обширным и симптоматическим фиброзом легких
• Участники с любым активным аутоиммунным заболеванием или документально подтвержденным аутоиммунным заболеванием в анамнезе, плохо контролируемой астмой или синдромом в анамнезе, требующим системных стероидов или иммунодепрессантов, за исключением участников с витилиго или разрешенной детской астмой/атопией. Участники с астмой, которым требуется периодическое использование бронхолитиков (таких как альбутерол), не будут исключены из этого исследования.
• Любое другое серьезное заболевание, которое, по мнению исследователя, существенно увеличит риск, связанный с участием участника в этом исследовании.
• Получил живую вакцину в течение 30 дней после запланированного начала исследуемой терапии. Примечание. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой инактивированные вакцины против гриппа и разрешены; однако интраназальные противогриппозные вакцины (например, Flu-Mist®) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются к применению.

• Женщины, кормящие грудью или беременные во время скрининга или исходного уровня (что подтверждается отрицательным результатом теста на бета-человеческий хорионический гонадотропин [β-ХГЧ] с минимальной чувствительностью 25 международных единиц на литр [МЕ/л] или эквивалентных единиц ß-ХГЧ) . Отдельная исходная оценка требуется, если отрицательный скрининг-тест на беременность был получен более чем за 72 часа до приема первой дозы исследуемого препарата. Женщины детородного возраста (все женщины будут считаться способными к деторождению, если только они не находятся в постменопаузе [аменорея в течение не менее 12 месяцев подряд, в соответствующей возрастной группе и без другой известной или предполагаемой причины] или не были стерилизованы хирургическим путем [т.е. двусторонняя перевязка маточных труб, тотальная гистерэктомия или двусторонняя овариэктомия, все с хирургическим вмешательством не менее чем за 1 месяц до введения дозы]), которые:

  • Имевшие незащищенные половые контакты в течение 30 дней до включения в исследование и не согласные использовать высокоэффективный метод контрацепции (например, полное воздержание, если это их предпочтительный и обычный образ жизни [определяется как воздержание от гетеросексуальных контактов в течение всего периода риска, связанного с с исследуемым лечением], внутриматочная спираль, контрацептивный имплантат, оральный контрацептив или иметь партнера, подвергшегося вазэктомии, с подтвержденной азооспермией) в течение всего периода исследования и в течение 6 месяцев после прекращения приема исследуемого препарата;
  • в настоящее время не воздерживаются или не согласны воздерживаться от сексуальной активности в течение периода исследования и в течение 6 месяцев после прекращения приема исследуемого препарата;
  • Использующие гормональные контрацептивы, но не принимающие стабильную дозу одного и того же гормонального противозачаточного средства в течение по крайней мере 4 недель до дозировки и не согласные использовать тот же самый противозачаточный препарат во время исследования или в течение 6 месяцев после прекращения приема исследуемого препарата.
• Мужчины, которым не была проведена успешная вазэктомия (подтвержденная азооспермия), или они и их партнерши не соответствуют указанным выше критериям (т. е. не обладают детородным потенциалом или не практикуют высокоэффективную контрацепцию в течение всего периода исследования или в течение 6 месяцев после прекращения приема исследуемого препарата)