Præoperativ strålebehandling og E7046 ved endetarmskræft (PRAER 1)

Inklusionskriterier:

• Diagnose af histologisk bekræftet invasivt primært rektalt karcinom
• Alder ≥18 år på tidspunktet for informeret samtykke
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1
• Deltagerne skal have lokalt fremskreden endetarmskræft, hvor primær resektion uden kemoradioterapi (CRT) er usandsynligt at opnå klare marginer som defineret ved magnetisk resonansbilleddannelse (MRI), uden metastatisk sygdom, som vurderet ved uafhængig gennemgang.
• Sygdom, der kan være omfattet af en radikal strålebehandlingsvolumen
• Deltageren skal give samtykke til gentagen biopsi for at tillade erhvervelse af frisk og/eller formalinfikseret paraffin-indlejret (FFPE) materiale. Tilgængeligt arkiveret tumormateriale kan indsendes som forbehandlingsbiopsi, forudsat at minimumskravene er opfyldt af lokal patologigennemgang som defineret i laboratoriemanualen. Hvis arkiveret tumormateriale ikke er tilgængeligt eller ikke opfylder minimumskravene, skal der tages en frisk tumorbiopsi i overensstemmelse med lokal institutionel praksis.
• Tilstrækkelig nyrefunktion defineret som serumkreatinin <1,5 × øvre normalgrænse (ULN) (eller brug System of Units [SI]-enheder eller beregnet kreatininclearance ≥50 milliliter pr. minut [mL/min] ifølge Cockcroft og Gault-formlen)

• Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion:

  • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1500/millimeter i terninger (mm^3) (≥1,5 × 10^3/mikroliter [µL])
  • Blodplader ≥100.000/mm^3 (≥100 × 10^9/liter [L])
  • Hæmoglobin ≥9,0 gram pr. deciliter (g/dL)

• Tilstrækkelig leverfunktion:

  • Tilstrækkelig blodkoagulationsfunktion som påvist af en International Normalized Ratio (INR) ≤1,5
  • Total bilirubin ≤1,5 ​​× ULN undtagen ukonjugeret hyperbilirubinæmi eller Gilberts syndrom
  • Alkalisk fosfatase, alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤2,5 × ULN
• Ingen tidligere bækkenstrålebehandling, kemoterapi, immunterapi eller anden anti-cancer behandling for rektal cancer
• Ingen tidligere eksponering for kolonistimulerende faktor 1-receptor (CSF1R) antagonister såsom, men ikke begrænset til, emactuzumab (RG7155) (Roche), PLX3397 (Plexicon), JNJ40346627 (Johnson & Johnson), inklusive både anti-CSF1R og små molekyle prostaglandiner E2-receptor 4 (EP4) antagonister
• Ingen allerede eksisterende tilstand, der ville afskrække strålebehandling, f.eks. fistler, svær colitis ulcerosa (især deltagere, der i øjeblikket tager sulfasalazin), Crohns sygdom, tidligere sammenvoksninger
• Villig og i stand til at give informeret samtykke og overholde alle aspekter af protokollen

Ekskluderingskriterier:

• Eventuelle kontraindikationer til MR (f.eks. deltagere med pacemakere, klaustrofobi, overvægt osv.).
• Uegnet til at modtage undersøgelsesbehandling eller efterfølgende kirurgisk resektion
• Aktiv hydronefrose
• Utvetydige beviser for metastatisk sygdom defineret ved computertomografi (CT) (inkluderer resekterbare metastaser)
• Forlængelse af korrigeret QT (QTc) interval til >480 millisekunder (ms), når elektrolytbalancen er normal
• Nylig forekomst (inden for 3 til 6 måneder) af en større tromboembolisk hændelse, såsom lungeemboli eller proksimal dyb venetrombose, medmindre stabil på (>1 måned) terapeutisk antikoagulering (aspirin <325 milligram (mg) dagligt eller lavmolekylær vægt heparin [LMWH]). Deltagere med en anamnese med klinisk ikke-signifikante tromboemboliske hændelser, der ikke kræver antikoagulering, er tilladt i undersøgelsen.
• Deltagere, der får oral warfarin, er ikke berettiget til denne undersøgelse (medmindre warfarin seponeres mindst 7 dage før påbegyndelse af behandlingen og under undersøgelsens varighed, eller oral warfarin konverteres til LMWH, hvor den lokale kliniske vurdering anser dette for en acceptabel mulighed) .
• Tidligere strålebehandling i bækkenregionen (f.eks. prostata) eller tidligere endetarmskirurgi (f.eks. total mesorektal excision [TME]) eller enhver undersøgelsesbehandling for endetarmskræft
• Hjertetilstande som følger: ukontrolleret hypertension (hvilende blodtryk [BP] ≥150/95 millimeter kviksølv [mmHg] trods optimal behandling), hjertesvigt New York Heart Association (NYHA) klasse II eller derover, tidligere eller nuværende kardiomyopati, atrieflimren med puls >100 slag i minuttet (bpm). Ustabil iskæmisk hjertesygdom (myokardieinfarkt inden for 6 måneder før påbegyndelse af behandling, eller angina, der kræver brug af nitrater mere end én gang om ugen)
• Har en kendt yderligere malignitet, der skrider frem og/eller kræver aktiv behandling. Undtagelser omfatter basalcellekarcinom i huden eller pladecellecarcinom i huden, der har gennemgået potentielt helbredende behandling, tidligere duktalt carcinom in situ (DCIS) eller brystkræft diagnosticeret for mere end 5 år siden, så længe det er tilstrækkeligt behandlet eller in situ, eller tidlig (op til trin 1B1) livmoderhalskræft eller vulval intraepitelial neoplasi (VIN) eller vulval cancer behandlet tilstrækkeligt uden bækkenstrålebehandling (RT)
• Refraktær kvalme og opkastning, kroniske gastrointestinale sygdomme (f.eks. inflammatorisk tarmsygdom) eller betydelig tarmresektion, der kan forringe tilstrækkelig absorption og biotilgængelighed af studielægemidlet. Større forstyrrelse af tarmfunktionen (f.eks. grov fækal inkontinens eller behov for >6 mg loperamid hver dag).
• Deltagere med tidligere hepatitis B- eller C-infektion med utilstrækkelig leverfunktion
• Nylig større operation inden for 4 uger før indtræden i undersøgelsen (eksklusive placeringen af ​​vaskulær adgang og defungerende stomi eller andre kirurgiske procedurer, der ikke anses for større af investigator), som ville forhindre administration af undersøgelsesbehandling
• Kendt dihydropyrimidin dehydrogenase (DPD) mangel
• Deltagere med progressiv neurologisk dysfunktion, der ville forvirre evalueringen af ​​neurologiske og andre toksiciteter; ethvert tegn på alvorlig eller ukontrolleret systemisk sygdom, aktiv infektion, aktive blødningsdiateser eller nyretransplantation, herunder enhver deltager med kendt aktiv hepatitis B, hepatitis C eller human immundefektvirus (HIV) infektion
• Deltagere med interstitiel lungebetændelse eller omfattende og symptomatisk fibrose i lungerne
• Deltagere med enhver aktiv autoimmun sygdom eller en dokumenteret historie med autoimmun sygdom, dårligt kontrolleret astma eller historie med syndrom, der krævede systemiske steroider eller immunsuppressiv medicin, undtagen deltagere med vitiligo eller løst astma/atopi i barndommen. Deltagere med astma, som kræver periodisk brug af bronkodilatatorer (såsom albuterol), vil ikke blive udelukket fra denne undersøgelse.
• Enhver anden større sygdom, der efter investigatorens vurdering vil øge risikoen forbundet med deltagerens deltagelse i denne undersøgelse væsentligt
• Har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage efter planlagt start af studieterapi. Bemærk: Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt inaktiverede influenzavacciner og er tilladte; dog er intranasale influenzavacciner (f.eks. Flu-Mist®) levende svækkede vacciner og er ikke tilladt.

• Kvinder, der ammer eller er gravide ved screening eller baseline (som dokumenteret ved en negativ beta-human choriongonadotropin [β-hCG]-test med en minimumsfølsomhed på 25 internationale enheder pr. liter [IE/L] eller tilsvarende enheder af ß-hCG) . En separat baseline-vurdering er påkrævet, hvis en negativ screeningsgraviditetstest blev opnået mere end 72 timer før den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Kvinder i den fødedygtige alder (alle kvinder vil blive anset for at være i den fødedygtige alder, medmindre de er postmenopausale [amenorrheiske i mindst 12 på hinanden følgende måneder, i den passende aldersgruppe og uden anden kendt eller mistænkt årsag] eller er blevet steriliseret kirurgisk [dvs. bilateral tubal ligering, total hysterektomi eller bilateral ooforektomi, alle med operation mindst 1 måned før dosering]) som:

  • Havde ubeskyttet samleje inden for 30 dage før studiestart, og som ikke accepterer at bruge en yderst effektiv præventionsmetode (f.eks. ægte afholdenhed, hvis det er deres foretrukne og sædvanlige livsstil [defineret som at afholde sig fra heteroseksuelt samleje i hele risikoperioden med undersøgelsesbehandlingerne], en intrauterin enhed, et præventionsimplantat, et oralt præventionsmiddel eller have en vasektomiseret partner med bekræftet azoospermi) gennem hele undersøgelsesperioden og i 6 måneder efter seponering af undersøgelseslægemidlet;
  • Er i øjeblikket ikke afholdende eller er ikke indforstået med at afholde sig fra seksuel aktivitet i undersøgelsesperioden og i 6 måneder efter seponering af undersøgelseslægemidlet;
  • Bruger hormonelle præventionsmidler, men er ikke på en stabil dosis af det samme hormonelle præventionsmiddel i mindst 4 uger før dosering, og som ikke accepterer at bruge det samme præventionsmiddel under undersøgelsen eller i 6 måneder efter seponering af undersøgelseslægemidlet.
• Mænd, der ikke har fået en vellykket vasektomi (bekræftet azoospermi), eller de og deres kvindelige partnere opfylder ikke ovenstående kriterier (dvs. ikke er i den fødedygtige alder eller praktiserer højeffektiv prævention i hele undersøgelsesperioden eller i 6 måneder efter seponering af undersøgelseslægemidlet)