Preoperativ strålbehandling och E7046 vid rektumcancer (PRAER 1)

Inklusionskriterier:

• Diagnos av histologiskt bekräftat invasivt primärt rektalkarcinom
• Ålder ≥18 år vid tidpunkten för informerat samtycke
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus på 0 eller 1
• Deltagarna måste ha lokalt avancerad ändtarmscancer där primär resektion utan kemoradioterapi (CRT) sannolikt inte kommer att uppnå tydliga marginaler som definieras av magnetisk resonanstomografi (MRT), utan metastaserande sjukdom, enligt bedömning av oberoende granskning.
• Sjukdom som kan omfattas av en radikal behandlingsvolym för strålbehandling
• Deltagaren måste samtycka till upprepad biopsi för att tillåta förvärv av färskt och/eller formalinfixerat paraffininbäddat (FFPE) material. Tillgängligt arkiverat tumörmaterial kan lämnas in som förbehandlingsbiopsi förutsatt att minimikraven uppfylls av lokal patologigranskning enligt definitionen i laboratoriehandboken. Om arkiverat tumörmaterial inte är tillgängligt eller inte uppfyller minimikraven måste en ny tumörbiopsi tas i enlighet med lokal institutionell praxis.
• Adekvat njurfunktion definierad som serumkreatinin <1,5 × övre normalgräns (ULN) (eller använd System of Units [SI]-enheter eller beräknat kreatininclearance ≥50 milliliter per minut [mL/min] enligt Cockcrofts och Gault-formeln)

• Tillräcklig benmärgsfunktion:

  • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1500/millimeter i kub (mm^3) (≥1,5 × 10^3/mikroliter [µL])
  • Blodplättar ≥100 000/mm^3 (≥100 × 10^9/liter [L])
  • Hemoglobin ≥9,0 gram per deciliter (g/dL)

• Tillräcklig leverfunktion:

  • Tillräcklig blodkoagulationsfunktion, vilket framgår av en International Normalized Ratio (INR) ≤1,5
  • Totalt bilirubin ≤1,5 ​​× ULN förutom okonjugerad hyperbilirubinemi eller Gilberts syndrom
  • Alkaliskt fosfatas, alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST) ≤2,5 × ULN
• Ingen tidigare bäckenstrålbehandling, kemoterapi, immunterapi eller annan anticancerbehandling för rektalcancer
• Ingen tidigare exponering för kolonistimulerande faktor 1-receptorantagonister (CSF1R) såsom, men inte begränsat till, emactuzumab (RG7155) (Roche), PLX3397 (Plexicon), JNJ40346627 (Johnson & Johnson), inklusive både anti-CSF1R och småmolekylära hämmare och prostaglandiner E2-receptor 4 (EP4)-antagonister
• Inget redan existerande tillstånd som skulle avskräcka strålbehandling, t.ex. fistlar, svår ulcerös kolit (särskilt deltagare som för närvarande tar sulfasalazin), Crohns sjukdom, tidigare sammanväxningar
• Villig och kapabel att ge informerat samtycke och följa alla aspekter av protokollet

Exklusions kriterier:

• Eventuella kontraindikationer mot MRT (t.ex. deltagare med pacemaker, klaustrofobi, övervikt, etc).
• Olämplig att få studiebehandling eller efterföljande kirurgisk resektion
• Aktiv hydronefros
• Entydiga bevis på metastaserande sjukdom definierad av datortomografi (CT) (inkluderar resekterbara metastaser)
• Förlängning av korrigerat QT (QTc) intervall till >480 millisekunder (ms) när elektrolytbalansen är normal
• Nyligen inträffade (inom 3 till 6 månader) av en större tromboembolisk händelse, såsom lungemboli eller proximal djup ventrombos, såvida den inte är stabil på (>1 månad) terapeutisk antikoagulering (aspirin <325 milligram (mg) dagligen eller lågmolekylär vikt) heparin [LMWH]). Deltagare med en historia av kliniskt icke-signifikanta tromboemboliska händelser, som inte kräver antikoagulering, är tillåtna i studien.
• Deltagare som får oral warfarin är inte kvalificerade för denna studie (såvida inte warfarin avbryts minst 7 dagar innan behandlingen påbörjas och under studiens varaktighet, eller oralt warfarin omvandlas till LMWH, där lokal klinisk åsikt anser att detta är ett acceptabelt alternativ) .
• Tidigare strålbehandling i bäckenregionen (t.ex. prostata) eller tidigare rektalkirurgi (t.ex. total mesorektal excision [TME]) eller någon undersökningsbehandling för rektalcancer
• Hjärttillstånd enligt följande: okontrollerad hypertoni (vilotryck [BP] ≥150/95 millimeter kvicksilver [mmHg] trots optimal behandling), hjärtsvikt New York Heart Association (NYHA) klass II eller högre, tidigare eller aktuell kardiomyopati, förmaksflimmer med hjärtfrekvens >100 slag per minut (bpm). Instabil ischemisk hjärtsjukdom (hjärtinfarkt inom 6 månader före behandlingsstart, eller angina som kräver användning av nitrater mer än en gång i veckan)
• Har en känd ytterligare malignitet som fortskrider och/eller kräver aktiv behandling. Undantag inkluderar basalcellscancer i huden eller skivepitelcancer i huden som har genomgått potentiellt botande terapi, tidigare duktalt karcinom in situ (DCIS) eller bröstcancer som diagnostiserats för mer än 5 år sedan, så länge den behandlats adekvat eller in situ, eller tidig (upp till stadium 1B1) livmoderhalscancer, eller vulval intraepitelial neoplasi (VIN), eller vulvalcancer som behandlas adekvat utan bäckenstrålbehandling (RT)
• Refraktärt illamående och kräkningar, kroniska gastrointestinala sjukdomar (t.ex. inflammatorisk tarmsjukdom) eller betydande tarmresektion som kan försämra adekvat absorption och biotillgänglighet av studieläkemedlet. Stor störning av tarmfunktionen (t.ex. grov fekal inkontinens eller behov av >6 mg loperamid varje dag).
• Deltagare med tidigare hepatit B- eller C-infektion med otillräcklig leverfunktion
• Nyligen genomförd större operation inom 4 veckor före inträdet i studien (exklusive placering av vaskulär åtkomst och störande stomi eller andra kirurgiska ingrepp som inte anses vara större av utredaren) som skulle förhindra administrering av studiebehandling
• Känd dihydropyrimidindehydrogenas (DPD) brist
• Deltagare med progressiv neurologisk dysfunktion som skulle förvirra utvärderingen av neurologiska och andra toxiciteter; alla tecken på allvarlig eller okontrollerad systemisk sjukdom, aktiv infektion, aktiv blödningsdiates eller njurtransplantation, inklusive alla deltagare med känd aktiv hepatit B-, hepatit C- eller humant immunbristvirus (HIV)-infektion
• Deltagare med interstitiell lunginflammation eller omfattande och symtomatisk fibros i lungorna
• Deltagare med någon aktiv autoimmun sjukdom eller en dokumenterad historia av autoimmun sjukdom, dåligt kontrollerad astma eller historia av syndrom som krävde systemiska steroider eller immunsuppressiva mediciner, förutom deltagare med vitiligo eller löst astma/atopi hos barn. Deltagare med astma som kräver intermittent användning av luftrörsvidgande medel (som albuterol) kommer inte att uteslutas från denna studie.
• Alla andra allvarliga sjukdomar som, enligt utredarens bedömning, kommer att avsevärt öka risken förknippad med deltagarens deltagande i denna studie
• Har fått ett levande vaccin inom 30 dagar efter planerad start av studieterapi. Obs: Säsongsinfluensavaccin för injektion är i allmänhet inaktiverade influensavacciner och är tillåtna; dock är intranasala influensavacciner (t.ex. Flu-Mist®) levande försvagade vacciner och är inte tillåtna.

• Kvinnor som ammar eller är gravida vid screening eller baseline (vilket dokumenterats av ett negativt beta-humant koriongonadotropin [β-hCG]-test med en minsta känslighet på 25 internationella enheter per liter [IE/L] eller motsvarande enheter av ß-hCG) . En separat baslinjebedömning krävs om ett negativt screeninggraviditetstest erhölls mer än 72 timmar före den första dosen av studieläkemedlet. Kvinnor i fertil ålder (alla kvinnor kommer att anses vara i fertil ålder om de inte är postmenopausala [amenorroiska under minst 12 månader i följd, i lämplig åldersgrupp och utan annan känd eller misstänkt orsak] eller har steriliserats kirurgiskt [dvs. bilateral tubal ligering, total hysterektomi eller bilateral ooforektomi, alla med operation minst 1 månad före dosering]) som:

  • Hade oskyddat samlag inom 30 dagar innan studiestart och som inte går med på att använda en mycket effektiv preventivmetod (t.ex. sann avhållsamhet om det är deras föredragna och vanliga livsstil [definierad som att avstå från heterosexuellt samlag under hela riskperioden med studiebehandlingarna], en intrauterin enhet, ett preventivmedelsimplantat, ett oralt preventivmedel, eller ha en vasektomerad partner med bekräftad azoospermi) under hela studieperioden och i 6 månader efter att studieläkemedlet avbrutits;
  • Är för närvarande inte abstinent eller går inte med på att avstå från sexuell aktivitet under studieperioden och i 6 månader efter att studieläkemedlet avbrutits;
  • Använder hormonella preventivmedel men står inte på en stabil dos av samma hormonella preventivmedel under minst 4 veckor före dosering och som inte går med på att använda samma preventivmedel under studien eller i 6 månader efter att studieläkemedlet avbrutits.
• Män som inte har genomgått en framgångsrik vasektomi (bekräftad azoospermi) eller de och deras kvinnliga partner uppfyller inte kriterierna ovan (dvs. inte är i fertil ålder eller utövar mycket effektiv preventivmetod under studieperioden eller i 6 månader efter att studieläkemedlet avbrutits)