直肠癌术前放疗和 E7046 (PRAER 1)

纳入标准：

• 组织学证实的浸润性原发性直肠癌的诊断
• 知情同意时年龄≥18岁
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 绩效状态为 0 或 1
• 参与者必须患有局部晚期直肠癌，其中未经放化疗 (CRT) 的初次切除不太可能达到磁共振成像 (MRI) 所定义的清晰边缘，并且没有转移性疾病，经独立审查评估。
• 可包含在根治性放疗治疗范围内的疾病
• 参与者必须同意重复活检以获取新鲜和/或福尔马林固定石蜡包埋 (FFPE) 材料。 可用的存档肿瘤材料可以作为治疗前活检提交，前提是实验室手册中定义的当地病理学审查满足最低要求。 如果存档的肿瘤材料不可用或不满足最低要求，则必须根据当地机构的惯例进行新鲜的肿瘤活检。
• 足够的肾功能定义为血清肌酐 <1.5 × 正常上限 (ULN)（或使用单位制 [SI] 单位或根据 Cockcroft 和 Gault 公式计算的肌酐清除率≥50 毫升/分钟 [mL/min]）

• 足够的骨髓功能：

  • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥1500/立方毫米 (mm^3) (≥1.5 × 10^3/微升 [µL])
  • 血小板 ≥100,000/mm^3 (≥100 × 10^9/升 [L])
  • 血红蛋白≥9.0 克每分升 (g/dL)

• 足够的肝功能：

  • 国际标准化比值 (INR) ≤1.5 证明具有足够的凝血功能
  • 总胆红素≤1.5 × ULN，非结合高胆红素血症或吉尔伯特综合征除外
  • 碱性磷酸酶、谷丙转氨酶 (ALT) 和天冬氨酸转氨酶 (AST) ≤2.5 × ULN
• 既往未接受盆腔放疗、化疗、免疫治疗或其他直肠癌抗癌治疗
• 之前没有接触过集落刺激因子 1 受体 (CSF1R) 拮抗剂，例如但不限于 emactuzumab (RG7155) (Roche)、PLX3397 (Plexicon)、JNJ40346627 (Johnson & Johnson)，包括抗 CSF1R 和小分子抑制剂以及前列腺素E2 受体 4 (EP4) 拮抗剂
• 没有会阻止放疗的既往病症，例如瘘管、严重溃疡性结肠炎（特别是目前服用柳氮磺胺吡啶的参与者）、克罗恩病、既往粘连
• 愿意并能够给予知情同意并遵守方案的所有方面

排除标准：

• MRI 的任何禁忌症（例如，有心脏起搏器的参与者、幽闭恐惧症、超重等）。
• 不适合接受研究治疗或随后的手术切除
• 活动性肾积水
• 由计算机断层扫描 (CT) 定义的转移性疾病的明确证据（包括可切除的转移）
• 当电解质平衡正常时，校正后的 QT (QTc) 间期延长至 >480 毫秒 (msec)
• 最近（3 至 6 个月内）发生过主要血栓栓塞事件，例如肺栓塞或近端深静脉血栓形成，除非在（> 1 个月）治疗性抗凝治疗（阿司匹林 <325 毫克 (mg) 每天或低分子量肝素 [LMWH]）。 允许具有临床上非显着血栓栓塞事件史且不需要抗凝治疗的参与者参加研究。
• 接受口服华法林的参与者不符合本研究的条件（除非在治疗开始前至少 7 天和研究期间停用华法林，或者口服华法林转换为 LMWH，当地临床意见认为这是可接受的选择） .
• 先前在骨盆区域（例如前列腺）进行过放疗或先前进行过直肠手术（例如全直肠系膜切除术 [TME]）或任何直肠癌的研究性治疗
• 心脏状况如下：不受控制的高血压（静息血压 [BP] ≥ 150/95 毫米汞柱 [mmHg]，尽管进行了最佳治疗）、心力衰竭纽约心脏协会 (NYHA) II 级或以上、既往或当前患有心肌病、心房颤动心率 > 100 次/分钟 (bpm)。 不稳定的缺血性心脏病（开始治疗前 6 个月内发生心肌梗塞，或需要每周使用硝酸盐超过一次的心绞痛）
• 有已知的其他恶性肿瘤正在进展和/或需要积极治疗。 例外情况包括皮肤基底细胞癌或已经过潜在治愈性治疗的皮肤鳞状细胞癌、先前的原位导管癌 (DCIS) 或 5 年多前诊断出的乳腺癌，只要得到充分治疗或原位治疗，或早期（直至 1B1 期）宫颈癌，或外阴上皮内瘤变 (VIN)，或无需盆腔放疗 (RT) 即可充分治疗的外阴癌
• 难治性恶心和呕吐、慢性胃肠道疾病（例如，炎症性肠病）或可能损害研究药物充分吸收和生物利用度的显着肠切除术。 肠功能严重紊乱（例如，大便失禁或每天需要 >6 mg 洛哌丁胺）。
• 先前感染过乙型或丙型肝炎且肝功能不佳的参与者
• 进入研究前 4 周内的近期大手术（不包括血管通路的放置和功能障碍的造口或研究者认为不重要的任何其他外科手术）会妨碍研究治疗的实施
• 已知的二氢嘧啶脱氢酶 (DPD) 缺乏症
• 患有进行性神经功能障碍的参与者，这会混淆神经和其他毒性的评估；任何严重或不受控制的全身性疾病、活动性感染、活动性出血素质或肾移植的证据，包括任何患有已知活动性乙型肝炎、丙型肝炎或人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染的参与者
• 患有间质性肺炎或广泛且有症状的肺纤维化的参与者
• 患有任何活动性自身免疫性疾病或有记录的自身免疫病病史、哮喘控制不佳或有需要全身类固醇或免疫抑制药物的综合征病史的参与者，患有白斑病或已解决的儿童哮喘/特应性疾病的参与者除外。 需要间歇使用支气管扩张剂（如沙丁胺醇）的哮喘患者不会被排除在本研究之外。
• 根据研究者的判断，任何其他重大疾病将大大增加与参与者参与本研究相关的风险
• 在计划开始研究治疗后的 30 天内接受过活疫苗接种。 注：注射用季节性流感疫苗一般为灭活流感疫苗，允许使用；但是，鼻内流感疫苗（例如 Flu-Mist®）是减毒活疫苗，因此是不允许的。

• 在筛选或基线时处于母乳喂养或怀孕的女性（由阴性 β-人绒毛膜促性腺激素 [β-hCG] 测试记录，最低灵敏度为每升 25 国际单位 [IU/L] 或 ß-hCG 的等效单位） . 如果在研究药物首次给药前超过 72 小时获得阴性筛查妊娠试验，则需要进行单独的基线评估。 有生育能力的女性（所有女性都被认为有生育能力，除非她们绝经后[至少连续 12 个月闭经，在适当的年龄组，并且没有其他已知或怀疑的原因] 或已通过手术绝育[即，双侧输卵管结扎术、全子宫切除术或双侧卵巢切除术，均在给药前至少 1 个月进行手术]) 谁：

  • 在进入研究前 30 天内进行过无保护的性交并且不同意使用高效避孕方法（例如，如果这是他们喜欢的和通常的生活方式，则真正禁欲[定义为在整个相关风险期间避免异性性交）与研究治疗]，宫内节育器，避孕植入物，口服避孕药，或有输精管结扎术确认无精子症的伴侣）在整个研究期间和研究药物停药后的 6 个月内；
  • 目前没有戒断或不同意在研究期间和研究药物停药后 6 个月内不进行性活动；
  • 正在使用激素避孕药，但在给药前至少 4 周未服用稳定剂量的相同激素避孕药，并且不同意在研究期间或研究药物停药后 6 个月内使用相同的避孕药。
• 未成功进行输精管切除术（确认无精子症）的男性或他们和他们的女性伴侣不符合上述标准（即，在整个研究期间或研究药物停药后 6 个月内没有生育潜力或实施高效避孕）