Preoperatieve radiotherapie en E7046 bij endeldarmkanker (PRAER 1)

Inclusiecriteria:

• Diagnose van histologisch bevestigd invasief primair rectumcarcinoom
• Leeftijd ≥18 jaar op het moment van geïnformeerde toestemming
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Prestatiestatus van 0 of 1
• Deelnemers moeten lokaal gevorderde endeldarmkanker hebben waarbij het onwaarschijnlijk is dat primaire resectie zonder chemoradiotherapie (CRT) duidelijke marges zal bereiken zoals gedefinieerd door magnetische resonantiebeeldvorming (MRI), zonder metastatische ziekte, zoals beoordeeld door onafhankelijke beoordeling.
• Ziekte die kan worden omvat binnen een behandelvolume van radicale radiotherapie
• De deelnemer moet toestemming geven voor herhaalde biopsie om de verkrijging van vers en/of in formaline gefixeerd in paraffine ingebed materiaal (FFPE) mogelijk te maken. Beschikbaar gearchiveerd tumormateriaal kan worden ingediend als biopsie voor de behandeling, op voorwaarde dat aan de minimumvereisten wordt voldaan door lokale pathologiebeoordeling zoals gedefinieerd in de laboratoriumhandleiding. Als gearchiveerd tumormateriaal niet beschikbaar is of niet aan de minimumvereisten voldoet, moet een nieuwe tumorbiopsie worden verkregen in overeenstemming met de lokale institutionele praktijk.
• Adequate nierfunctie gedefinieerd als serumcreatinine <1,5 × bovengrens van normaal (ULN) (of gebruik System of Units [SI]-eenheden of berekende creatinineklaring ≥50 milliliter per minuut [ml/min] volgens de formule van Cockcroft en Gault)

• Adequate beenmergfunctie:

  • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1500/millimeter in blokjes (mm^3) (≥1,5 × 10^3/microliter [µL])
  • Bloedplaatjes ≥100.000/mm^3 (≥100 × 10^9/liter [L])
  • Hemoglobine ≥9,0 gram per deciliter (g/dL)

• Adequate leverfunctie:

  • Adequate bloedstollingsfunctie zoals blijkt uit een International Normalized Ratio (INR) ≤1,5
  • Totaal bilirubine ≤1,5 ​​× ULN behalve ongeconjugeerde hyperbilirubinemie of syndroom van Gilbert
  • Alkalische fosfatase, alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) ≤2,5 × ULN
• Geen eerdere radiotherapie van het bekken, chemotherapie, immunotherapie of andere antikankerbehandelingen voor endeldarmkanker
• Geen eerdere blootstelling aan koloniestimulerende factor 1-receptor (CSF1R)-antagonisten zoals, maar niet beperkt tot, emactuzumab (RG7155) (Roche), PLX3397 (Plexicon), JNJ40346627 (Johnson & Johnson), inclusief zowel anti-CSF1R als kleinmoleculaire remmers en prostaglandine E2-receptor 4 (EP4)-antagonisten
• Geen reeds bestaande aandoening die radiotherapie zou afschrikken, bijv. fistels, ernstige colitis ulcerosa (met name deelnemers die momenteel sulfasalazine gebruiken), de ziekte van Crohn, eerdere verklevingen
• Bereid en in staat om geïnformeerde toestemming te geven en alle aspecten van het protocol na te leven

Uitsluitingscriteria:

• Eventuele contra-indicaties voor MRI (bijv. deelnemers met pacemakers, claustrofobie, overgewicht, enz.).
• Ongeschikt voor studiebehandeling of daaropvolgende chirurgische resectie
• Actieve hydronefrose
• Ondubbelzinnig bewijs van gemetastaseerde ziekte gedefinieerd door computertomografie (CT) (inclusief reseceerbare metastasen)
• Verlenging van het gecorrigeerde QT-interval (QTc) tot >480 milliseconden (msec) wanneer de elektrolytenbalans normaal is
• Recent optreden (binnen 3 tot 6 maanden) van een ernstige trombo-embolische gebeurtenis, zoals longembolie of proximale diepe veneuze trombose, tenzij stabiel op (> 1 maand) therapeutische antistolling (aspirine <325 milligram (mg) dagelijks of laagmoleculair gewicht heparine [LMWH]). Deelnemers met een voorgeschiedenis van klinisch niet-significante trombo-embolische voorvallen waarvoor geen antistolling nodig is, worden toegelaten tot het onderzoek.
• Deelnemers die orale warfarine krijgen, komen niet in aanmerking voor deze studie (tenzij de warfarine ten minste 7 dagen voor aanvang van de behandeling en voor de duur van de studie wordt stopgezet, of orale warfarine wordt omgezet in LMWH, waar de lokale klinische mening dit als een aanvaardbare optie beschouwt) .
• Eerdere radiotherapie in het bekkengebied (bijv. prostaat) of eerdere rectale chirurgie (bijv. totale mesorectale excisie [TME]) of een onderzoeksbehandeling voor rectumkanker
• Hartaandoeningen als volgt: ongecontroleerde hypertensie (bloeddruk in rust [BP] ≥150/95 millimeter kwik [mmHg] ondanks optimale therapie), hartfalen New York Heart Association (NYHA) Klasse II of hoger, eerdere of huidige cardiomyopathie, atriumfibrilleren met hartslag >100 slagen per minuut (bpm). Instabiele ischemische hartziekte (myocardinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan het starten van de behandeling, of angina pectoris waarvoor meer dan eenmaal per week nitraten moeten worden gebruikt)
• Heeft een bekende bijkomende maligniteit die voortschrijdt en/of actieve behandeling vereist. Uitzonderingen zijn onder meer basaalcelcarcinoom van de huid of plaveiselcelcarcinoom van de huid dat potentieel curatieve therapie heeft ondergaan, eerder ductaal carcinoom in situ (DCIS) of borstkanker die meer dan 5 jaar geleden is gediagnosticeerd, mits adequaat behandeld of in situ, of vroege (tot stadium 1B1) baarmoederhalskanker, of vulvale intra-epitheliale neoplasie (VIN), of vulvale kanker adequaat behandeld zonder bekkenbestralingstherapie (RT)
• Weerbarstige misselijkheid en braken, chronische gastro-intestinale aandoeningen (bijv. inflammatoire darmziekte), of significante darmresectie die een adequate absorptie en biologische beschikbaarheid van het onderzoeksgeneesmiddel kan belemmeren. Ernstige stoornis van de darmfunctie (bijv. grove fecale incontinentie of elke dag meer dan 6 mg loperamide nodig).
• Deelnemers met eerdere hepatitis B- of C-infectie met onvoldoende leverfunctie
• Recente grote operatie binnen 4 weken voorafgaand aan deelname aan de studie (exclusief de plaatsing van vasculaire toegang en defecte stoma of enige andere chirurgische ingreep die door de onderzoeker niet als ingrijpend wordt beschouwd) die de toediening van de onderzoeksbehandeling zou verhinderen
• Bekende dihydropyrimidinedehydrogenase (DPD)-deficiëntie
• Deelnemers met progressieve neurologische disfunctie die de evaluatie van neurologische en andere toxiciteiten zou verwarren; enig bewijs van ernstige of ongecontroleerde systemische ziekte, actieve infectie, actieve bloedingsdiathese of niertransplantatie, inclusief elke deelnemer met een bekende actieve infectie met hepatitis B, hepatitis C of humaan immunodeficiëntievirus (HIV)
• Deelnemers met interstitiële longontsteking of uitgebreide en symptomatische fibrose van de longen
• Deelnemers met een actieve auto-immuunziekte of een gedocumenteerde voorgeschiedenis van auto-immuunziekte, slecht onder controle gehouden astma of een voorgeschiedenis van een syndroom waarvoor systemische steroïden of immunosuppressiva nodig waren, met uitzondering van deelnemers met vitiligo of verdwenen astma/atopie bij kinderen. Deelnemers met astma die intermitterend gebruik van luchtwegverwijders (zoals albuterol) nodig hebben, worden niet uitgesloten van dit onderzoek.
• Elke andere ernstige ziekte die, naar het oordeel van de onderzoeker, het risico dat gepaard gaat met de deelname van de deelnemer aan dit onderzoek substantieel zal verhogen
• Heeft binnen 30 dagen na de geplande start van de studietherapie een levend vaccin gekregen. Opmerking: seizoensgriepvaccins voor injectie zijn over het algemeen geïnactiveerde griepvaccins en zijn toegestaan; intranasale griepvaccins (bijv. Flu-Mist®) zijn echter levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan.

• Vrouwen die borstvoeding geven of zwanger zijn bij screening of baseline (zoals gedocumenteerd door een negatieve bèta-humaan choriongonadotrofine [β-hCG]-test met een minimale gevoeligheid van 25 internationale eenheden per liter [IU/L] of equivalente eenheden van ß-hCG) . Een afzonderlijke nulmeting is vereist als een negatieve zwangerschapstest meer dan 72 uur vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel is verkregen. Vrouwen die zwanger kunnen worden (alle vrouwen worden beschouwd als vrouwen die zwanger kunnen worden, tenzij ze postmenopauzaal zijn [ten minste 12 opeenvolgende maanden amenorroïsch, in de juiste leeftijdsgroep, en zonder andere bekende of vermoedelijke oorzaak] of chirurgisch zijn gesteriliseerd [d.w.z. bilaterale afbinding van de eileiders, totale hysterectomie of bilaterale ovariëctomie, alle met een operatie minstens 1 maand vóór toediening]) die:

  • Onbeschermde geslachtsgemeenschap hebben gehad binnen 30 dagen vóór deelname aan het onderzoek en die niet akkoord gaan met het gebruik van een zeer effectieve anticonceptiemethode (bijv. echte onthouding als dit hun favoriete en gebruikelijke levensstijl is [gedefinieerd als het afzien van heteroseksuele gemeenschap gedurende de gehele periode van risicogerelateerde met de onderzoeksbehandelingen], een spiraaltje, een anticonceptie-implantaat, een oraal anticonceptivum, of een gesteriliseerde partner hebben met bevestigde azoöspermie) gedurende de gehele onderzoeksperiode en gedurende 6 maanden na stopzetting van het studiegeneesmiddel;
  • Momenteel niet abstinent zijn of niet akkoord gaan met het afzien van seksuele activiteit tijdens de studieperiode en gedurende 6 maanden na stopzetting van het studiegeneesmiddel;
  • Hormonale anticonceptiva gebruiken, maar geen stabiele dosis van hetzelfde hormonale anticonceptiemiddel gebruiken gedurende ten minste 4 weken vóór toediening en die niet akkoord gaan met het gebruik van hetzelfde anticonceptiemiddel tijdens de studie of gedurende 6 maanden na stopzetting van de studiemedicatie.
• Mannen die geen succesvolle vasectomie hebben ondergaan (bevestigde azoöspermie) of zij en hun vrouwelijke partners niet voldoen aan de bovenstaande criteria (dwz niet in de vruchtbare leeftijd of het toepassen van zeer effectieve anticonceptie gedurende de onderzoeksperiode of gedurende 6 maanden na stopzetting van het studiegeneesmiddel)