Preoperativ strålebehandling og E7046 ved rektumkreft (PRAER 1)

Inklusjonskriterier:

• Diagnose av histologisk bekreftet invasivt primært rektalt karsinom
• Alder ≥18 år på tidspunktet for informert samtykke
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 eller 1
• Deltakerne må ha lokalt avansert endetarmskreft hvor primær reseksjon uten kjemoradioterapi (CRT) er usannsynlig å oppnå klare marginer som definert av magnetisk resonanstomografi (MRI), uten metastatisk sykdom, vurdert av uavhengig gjennomgang.
• Sykdom som kan omfattes av et radikalt strålebehandlingsvolum
• Deltakeren må samtykke til gjentatt biopsi for å tillate anskaffelse av ferskt og/eller formalinfiksert parafininnstøpt (FFPE) materiale. Tilgjengelig arkivert tumormateriale kan sendes inn som forbehandlingsbiopsi forutsatt at minimumskravene oppfylles av lokal patologigjennomgang som definert i laboratoriehåndboken. Hvis arkivert tumormateriale ikke er tilgjengelig eller ikke oppfyller minimumskravene, må en ny tumorbiopsi innhentes i samsvar med lokal institusjonspraksis.
• Tilstrekkelig nyrefunksjon definert som serumkreatinin <1,5 × øvre normalgrense (ULN) (eller bruk System of Units [SI]-enheter eller beregnet kreatininclearance ≥50 milliliter per minutt [mL/min] i henhold til Cockcroft og Gault-formelen)

• Tilstrekkelig benmargsfunksjon:

  • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1500/millimeter terninger (mm^3) (≥1,5 × 10^3/mikroliter [µL])
  • Blodplater ≥100 000/mm^3 (≥100 × 10^9/liter [L])
  • Hemoglobin ≥9,0 gram per desiliter (g/dL)

• Tilstrekkelig leverfunksjon:

  • Tilstrekkelig blodkoagulasjonsfunksjon som dokumentert av en International Normalized Ratio (INR) ≤1,5
  • Total bilirubin ≤1,5 ​​× ULN bortsett fra ukonjugert hyperbilirubinemi eller Gilberts syndrom
  • Alkalisk fosfatase, alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤2,5 × ULN
• Ingen tidligere bekkenstrålebehandling, kjemoterapi, immunterapi eller annen anti-kreftbehandling for endetarmskreft
• Ingen tidligere eksponering for kolonistimulerende faktor 1-reseptor (CSF1R)-antagonister som, men ikke begrenset til, emactuzumab (RG7155) (Roche), PLX3397 (Plexicon), JNJ40346627 (Johnson & Johnson), inkludert både anti-CSF1R og småmolekylære prostaglandiner og inhibitorer E2 reseptor 4 (EP4) antagonister
• Ingen eksisterende tilstand som ville avskrekke strålebehandling, f.eks. fistler, alvorlig ulcerøs kolitt (spesielt deltakere som for tiden tar sulfasalazin), Crohns sykdom, tidligere adhesjoner
• Villig og i stand til å gi informert samtykke og overholde alle aspekter av protokollen

Ekskluderingskriterier:

• Eventuelle kontraindikasjoner for MR (f.eks. deltakere med pacemakere, klaustrofobi, overvekt osv.).
• Uegnet til å motta studiebehandling eller påfølgende kirurgisk reseksjon
• Aktiv hydronefrose
• Utvetydige bevis på metastatisk sykdom definert ved datastyrt tomografi (CT) (inkluderer resekterbare metastaser)
• Forlengelse av korrigert QT (QTc) intervall til >480 millisekunder (ms) når elektrolyttbalansen er normal
• Nylig forekomst (innen 3 til 6 måneder) av en større tromboembolisk hendelse, som lungeemboli eller proksimal dyp venetrombose, med mindre stabil på (>1 måned) terapeutisk antikoagulasjon (aspirin <325 milligram (mg) daglig eller lavmolekylær vekt heparin [LMWH]). Deltakere med en historie med klinisk ikke-signifikante tromboemboliske hendelser, som ikke krever antikoagulasjon, er tillatt i studien.
• Deltakere som får oral warfarin er ikke kvalifisert for denne studien (med mindre warfarin seponeres minst 7 dager før behandlingsstart og under varigheten av studien, eller oral warfarin konverteres til LMWH, der lokal klinisk oppfatning anser dette som et akseptabelt alternativ) .
• Tidligere strålebehandling i bekkenregionen (f.eks. prostata) eller tidligere endetarmskirurgi (f.eks. total mesorektal eksisjon [TME]) eller en hvilken som helst undersøkelsesbehandling for endetarmskreft
• Hjertetilstander som følger: ukontrollert hypertensjon (blodtrykk i hvile [BP] ≥150/95 millimeter kvikksølv [mmHg] til tross for optimal behandling), hjertesvikt New York Heart Association (NYHA) klasse II eller høyere, tidligere eller nåværende kardiomyopati, atrieflimmer med hjertefrekvens >100 slag per minutt (bpm). Ustabil iskemisk hjertesykdom (hjerteinfarkt innen 6 måneder før behandlingsstart, eller angina som krever bruk av nitrater mer enn én gang i uken)
• Har en kjent ytterligere malignitet som utvikler seg og/eller krever aktiv behandling. Unntak inkluderer basalcellekarsinom i huden eller plateepitelkarsinom i huden som har gjennomgått potensielt kurativ behandling, tidligere ductal carcinoma in situ (DCIS), eller brystkreft diagnostisert for mer enn 5 år siden, så lenge den er tilstrekkelig behandlet eller in situ, eller tidlig (opp til stadium 1B1) livmorhalskreft, eller vulval intraepitelial neoplasi (VIN), eller vulval cancer tilstrekkelig behandlet uten bekkenstrålebehandling (RT)
• Refraktær kvalme og oppkast, kroniske gastrointestinale sykdommer (f.eks. inflammatorisk tarmsykdom) eller betydelig tarmreseksjon som kan svekke tilstrekkelig absorpsjon og biotilgjengelighet av studiemedikamentet. Større forstyrrelse av tarmfunksjonen (f.eks. grov fekal inkontinens eller behov for >6 mg loperamid hver dag).
• Deltakere med tidligere hepatitt B- eller C-infeksjon med utilstrekkelig leverfunksjon
• Nylig større operasjon innen 4 uker før inntreden i studien (unntatt plassering av vaskulær tilgang og defekt stomi eller andre kirurgiske prosedyrer som ikke anses som store av etterforskeren) som ville forhindre administrering av studiebehandling
• Kjent dihydropyrimidin dehydrogenase (DPD) mangel
• Deltakere med progressiv nevrologisk dysfunksjon som ville forvirre evalueringen av nevrologiske og andre toksisiteter; bevis på alvorlig eller ukontrollert systemisk sykdom, aktiv infeksjon, aktive blødningsdiateser eller nyretransplantasjon, inkludert enhver deltaker med kjent aktiv hepatitt B, hepatitt C eller humant immunsviktvirus (HIV) infeksjon
• Deltakere med interstitiell lungebetennelse eller omfattende og symptomatisk fibrose i lungene
• Deltakere med en aktiv autoimmun sykdom eller en dokumentert historie med autoimmun sykdom, dårlig kontrollert astma eller historie med syndrom som krevde systemiske steroider eller immunsuppressive medisiner, bortsett fra deltakere med vitiligo eller løst astma/atopi i barndommen. Deltakere med astma som krever periodisk bruk av bronkodilatatorer (som albuterol) vil ikke bli ekskludert fra denne studien.
• Enhver annen alvorlig sykdom som, etter etterforskerens vurdering, vil øke risikoen forbundet med deltakerens deltakelse i denne studien betydelig.
• Har fått levende vaksine innen 30 dager etter planlagt oppstart av studieterapi. Merk: Sesonginfluensavaksiner for injeksjon er vanligvis inaktiverte influensavaksiner og er tillatt; intranasale influensavaksiner (f.eks. Flu-Mist®) er imidlertid levende svekkede vaksiner og er ikke tillatt.

• Kvinner som ammer eller er gravide ved screening eller baseline (som dokumentert ved en negativ beta-humant koriongonadotropin [β-hCG]-test med en minimumssensitivitet på 25 internasjonale enheter per liter [IE/L] eller tilsvarende enheter av ß-hCG) . En egen baseline-vurdering er nødvendig hvis en negativ screening-graviditetstest ble oppnådd mer enn 72 timer før den første dosen av studiemedikamentet. Kvinner i fertil alder (alle kvinner vil bli ansett for å være i fertil alder med mindre de er postmenopausale [amenoréiske i minst 12 måneder på rad, i passende aldersgruppe og uten annen kjent eller mistenkt årsak] eller har blitt sterilisert kirurgisk [dvs. bilateral tubal ligering, total hysterektomi eller bilateral ooforektomi, alle med operasjon minst 1 måned før dosering]) som:

  • Hadde ubeskyttet samleie innen 30 dager før studiestart og som ikke godtar å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode (f.eks. ekte avholdenhet hvis det er deres foretrukne og vanlige livsstil [definert som å avstå fra heteroseksuelt samleie under hele risikoperioden forbundet med med studiebehandlingene], en intrauterin enhet, et prevensjonsimplantat, et oralt prevensjonsmiddel, eller ha en vasektomisert partner med bekreftet azoospermi) gjennom hele studieperioden og i 6 måneder etter seponering av studiemedikamentet;
  • Er for tiden ikke avholdende eller godtar ikke å avstå fra seksuell aktivitet i løpet av studieperioden og i 6 måneder etter seponering av studiemedikamentet;
  • Bruker hormonelle prevensjonsmidler, men er ikke på en stabil dose av det samme hormonelle prevensjonsproduktet i minst 4 uker før dosering og som ikke godtar å bruke samme prevensjonsmiddel under studien eller i 6 måneder etter seponering av studiemedikamentet.
• Menn som ikke har gjennomgått en vellykket vasektomi (bekreftet azoospermi) eller de og deres kvinnelige partnere oppfyller ikke kriteriene ovenfor (dvs. ikke er i fertil alder eller praktiserer svært effektiv prevensjon gjennom hele studieperioden eller i 6 måneder etter seponering av studiemedikamentet)