Předoperační radioterapie a E7046 u rakoviny konečníku (PRAER 1)

Kritéria pro zařazení:

• Diagnostika histologicky potvrzeného invazivního primárního rektálního karcinomu
• Věk ≥18 let v době informovaného souhlasu
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1
• Účastníci musí mít lokálně pokročilý karcinom rekta, kde je nepravděpodobné, že primární resekce bez chemoradioterapie (CRT) dosáhne jasných okrajů definovaných zobrazením magnetickou rezonancí (MRI), bez metastatického onemocnění, jak bylo hodnoceno nezávislým hodnocením.
• Onemocnění, které lze zahrnout do objemu radikální radioterapie
• Účastník musí souhlasit s opakovanou biopsií, aby bylo možné získat čerstvý a/nebo formalínem fixovaný parafínem zalitý (FFPE) materiál. Dostupný archivovaný nádorový materiál může být předložen jako biopsie před léčbou za předpokladu, že jsou splněny minimální požadavky na místní patologické posouzení, jak je definováno v laboratorní příručce. Pokud archivovaný nádorový materiál není k dispozici nebo nesplňuje minimální požadavky, musí být získána čerstvá biopsie nádoru v souladu s místní institucionální praxí.
• Přiměřená funkce ledvin definovaná jako sérový kreatinin <1,5 × horní hranice normálu (ULN) (nebo použijte jednotky systému jednotek [SI] nebo vypočtenou clearance kreatininu ≥50 mililitrů za minutu [ml/min] podle Cockcroftova a Gaultova vzorce)

• Přiměřená funkce kostní dřeně:

  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1500/milimetr krychlový (mm^3) (≥1,5 × 10^3/mikrolitry [µL])
  • Krevní destičky ≥100 000/mm^3 (≥100 × 10^9/litr [L])
  • Hemoglobin ≥9,0 gramů na decilitr (g/dl)

• Přiměřená funkce jater:

  • Adekvátní funkce koagulace krve, jak dokazuje mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤1,5
  • Celkový bilirubin ≤ 1,5 × ULN s výjimkou nekonjugované hyperbilirubinemie nebo Gilbertova syndromu
  • Alkalická fosfatáza, alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤2,5 × ULN
• Žádná předchozí radioterapie pánve, chemoterapie, imunoterapie nebo jiná protinádorová léčba rakoviny konečníku
• Žádná předchozí expozice antagonistům receptoru faktoru 1 stimulujícího kolonie (CSF1R), jako jsou mimo jiné emactuzumab (RG7155) (Roche), PLX3397 (Plexicon), JNJ40346627 (Johnson & Johnson), včetně anti-CSF1R a inhibitorů malých molekul a prostaglandinu Antagonisté E2 receptoru 4 (EP4).
• Žádné dříve existující onemocnění, které by odrazovalo od radioterapie, např. píštěle, těžká ulcerózní kolitida (zejména účastníci v současné době užívající sulfasalazin), Crohnova choroba, předchozí adheze
• Ochotný a schopný dát informovaný souhlas a dodržovat všechny aspekty protokolu

Kritéria vyloučení:

• Jakékoli kontraindikace MRI (např. účastníci s kardiostimulátorem, klaustrofobií, nadměrnou hmotností atd.).
• Nezpůsobilý pro studijní léčbu nebo následnou chirurgickou resekci
• Aktivní hydronefróza
• Jednoznačný důkaz metastatického onemocnění definovaný počítačovou tomografií (CT) (včetně resekabilních metastáz)
• Prodloužení korigovaného intervalu QT (QTc) na > 480 milisekund (ms), když je rovnováha elektrolytů normální
• Nedávný výskyt (během 3 až 6 měsíců) závažné tromboembolické příhody, jako je plicní embolie nebo proximální hluboká žilní trombóza, pokud není stabilní na (> 1 měsíc) terapeutické antikoagulaci (aspirin <325 miligramů (mg) denně nebo nízkomolekulární heparin [LMWH]). Účastníci s anamnézou klinicky nevýznamných tromboembolických příhod, které nevyžadují antikoagulaci, jsou do studie povoleni.
• Účastníci užívající perorální warfarin nejsou způsobilí pro tuto studii (pokud není warfarin vysazen alespoň 7 dní před zahájením léčby a po dobu trvání studie nebo pokud není perorální warfarin převeden na LMWH, pokud to místní klinický názor považuje za přijatelnou možnost) .
• Předchozí radioterapie v oblasti pánve (např. prostata) nebo předchozí rektální operace (např. totální mezorektální excize [TME]) nebo jakákoli studovaná léčba rakoviny rekta
• Srdeční stavy: nekontrolovaná hypertenze (klidový krevní tlak [BP] ≥150/95 milimetrů rtuti [mmHg] navzdory optimální léčbě), srdeční selhání New York Heart Association (NYHA) třídy II nebo vyšší, předchozí nebo současná kardiomyopatie, fibrilace síní se srdeční frekvencí > 100 tepů za minutu (bpm). Nestabilní ischemická choroba srdeční (infarkt myokardu během 6 měsíců před zahájením léčby nebo angina pectoris vyžadující užívání nitrátů více než jednou týdně)
• Má známou další malignitu, která progreduje a/nebo vyžaduje aktivní léčbu. Výjimky zahrnují bazocelulární karcinom kůže nebo spinocelulární karcinom kůže, který prošel potenciálně kurativní terapií, předchozí duktální karcinom in situ (DCIS) nebo karcinom prsu diagnostikovaný před více než 5 lety, pokud je adekvátně léčen nebo in situ, nebo časný (až do stadia 1B1) karcinom děložního čípku nebo vulvální intraepiteliální neoplazie (VIN) nebo karcinom vulvy adekvátně léčený bez pánevní radiační terapie (RT)
• Refrakterní nauzea a zvracení, chronická gastrointestinální onemocnění (např. zánětlivé onemocnění střev) nebo významná resekce střeva, která může narušit adekvátní absorpci a biologickou dostupnost studovaného léčiva. Závažná porucha funkce střev (např. velká fekální inkontinence nebo potřeba >6 mg loperamidu denně).
• Účastníci s předchozí infekcí hepatitidou B nebo C s nedostatečnou funkcí jater
• Nedávný velký chirurgický zákrok během 4 týdnů před vstupem do studie (s výjimkou umístění cévního vstupu a nefunkční stomie nebo jakýchkoli jiných chirurgických zákroků, které zkoušející nepovažuje za závažné), které by bránily podávání studijní léčby
• Známý nedostatek dihydropyrimidindehydrogenázy (DPD).
• Účastníci s progresivní neurologickou dysfunkcí, která by zmátla hodnocení neurologické a jiné toxicity; jakýkoli důkaz těžkého nebo nekontrolovaného systémového onemocnění, aktivní infekce, aktivní krvácivé diatézy nebo transplantace ledvin, včetně jakéhokoli účastníka se známou aktivní hepatitidou B, hepatitidou C nebo virem lidské imunodeficience (HIV)
• Účastníci s intersticiální pneumonií nebo rozsáhlou a symptomatickou fibrózou plic
• Účastníci s jakýmkoli aktivním autoimunitním onemocněním nebo zdokumentovanou anamnézou autoimunitního onemocnění, špatně kontrolovaným astmatem nebo anamnézou syndromu, který vyžadoval systémové steroidy nebo imunosupresivní léky, s výjimkou účastníků s vitiligem nebo vyřešeným dětským astmatem/atopií. Účastníci s astmatem, kteří vyžadují přerušované užívání bronchodilatancií (jako je albuterol), nebudou z této studie vyloučeni.
• Jakékoli jiné závažné onemocnění, které podle úsudku zkoušejícího podstatně zvýší riziko spojené s účastí účastníka v této studii
• Obdržel živou vakcínu do 30 dnů od plánovaného zahájení studijní terapie. Poznámka: Injekční vakcíny proti sezónní chřipce jsou obecně inaktivované vakcíny proti chřipce a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. Flu-Mist®) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny.

• Kojící nebo těhotné ženy při screeningu nebo výchozím stavu (jak je doloženo negativním testem na beta-lidský choriový gonadotropin [β-hCG] s minimální citlivostí 25 mezinárodních jednotek na litr [IU/L] nebo ekvivalentními jednotkami ß-hCG) . Pokud byl negativní screeningový těhotenský test získán více než 72 hodin před první dávkou studovaného léku, je vyžadováno samostatné základní hodnocení. Ženy ve fertilním věku (všechny ženy budou považovány za ženy ve fertilním věku, pokud nejsou postmenopauzální [amenorey po dobu nejméně 12 po sobě jdoucích měsíců, v příslušné věkové skupině a bez jiné známé nebo předpokládané příčiny] nebo nebyly chirurgicky sterilizovány [tj. bilaterální tubární ligace, totální hysterektomie nebo bilaterální ooforektomie, vše s chirurgickým zákrokem alespoň 1 měsíc před podáním dávky]), kteří:

  • měli nechráněný pohlavní styk do 30 dnů před vstupem do studie a nesouhlasí s používáním vysoce účinné metody antikoncepce (např. skutečnou abstinenci, pokud je to jejich preferovaný a obvyklý životní styl [definováno jako zdržení se heterosexuálního styku po celou dobu souvisejícího rizika se studovanými léčbami], nitroděložní tělísko, antikoncepční implantát, perorální antikoncepce nebo mít partnera po vazektomii s potvrzenou azoospermií) během celého období studie a po dobu 6 měsíců po vysazení studovaného léku;
  • nejsou v současné době abstinenti nebo nesouhlasí s tím, že se zdrží sexuální aktivity během období studie a po dobu 6 měsíců po vysazení studovaného léku;
  • Používáte hormonální antikoncepci, ale neužívají stabilní dávku stejného hormonálního antikoncepčního přípravku alespoň 4 týdny před podáním dávky a které nesouhlasí s používáním stejné antikoncepce během studie nebo 6 měsíců po vysazení studovaného léku.
• Muži, kteří neprodělali úspěšnou vazektomii (potvrzená azoospermie), nebo oni a jejich partnerky nesplňují výše uvedená kritéria (tj. nejsou ve fertilním věku nebo nepoužívají vysoce účinnou antikoncepci po celou dobu studie nebo po dobu 6 měsíců po vysazení studovaného léku)