Suplementacja mikroelementów w zespole PCO

Wprowadzenie i zaplecze naukowe:

W świecie zachodnim niedożywienie i niepłodność stają się coraz powszechniejszymi problemami dotykającymi zarówno mężczyzn, jak i kobiety. Niedawne badanie wykazało, że stosowanie się do zaleceń żywieniowych znacznie zwiększa prawdopodobieństwo ciąży klinicznej po zapłodnieniu in vitro (IVF) / docytoplazmatycznej iniekcji plemnika (ICSI). Wśród nich znalazły się owoce, warzywa, niektóre rodzaje mięsa, ryby, produkty pełnoziarniste i określone tłuszcze (według Holenderskiej Fundacji Centrum Żywienia). W innym badaniu szczegółowo przeanalizowano przedkoncepcyjne spożycie nienasyconych kwasów tłuszczowych przez kobiety przed IVF/ICSI. Odkryto pozytywny wpływ na morfologię zarodka.

Obecnie badany jest wpływ mikroelementów na płodność kobiet. Przegląd z 2012 roku na ten temat obejmował 13 badań z udziałem ponad 90 000 kobiet i nie dostarczył ogólnych zaleceń, ale pozwolił autorom wywnioskować pewien pozytywny wpływ suplementacji niektórymi mikroelementami na płodność kobiet.

Obecne badanie przetestuje wpływ obecnie dostępnej suplementacji mikroskładnikami odżywczymi u kobiet cierpiących na zespół policystycznych jajników (PCO) i bezpłodność. Produkt (PROfertil ® female, Lenus Pharma, Seeböckgasse 59, 1160 Wiedeń, Austria) opiera się na kilku badaniach, które wykazały (i) zwiększone zapotrzebowanie na te mikroelementy u kobiet pragnących mieć dziecko lub będących w ciąży i/lub ( ii) pozytywny wpływ na płodność kobiet. PROfertil ® female to suplement mikroelementów zawierający selen, witaminę E, katechiny, glicyryzynę, koenzym Q10, kwas foliowy i kwasy tłuszczowe omega-3.

To badanie wydaje się mieć wpływ z naukowego punktu widzenia. Doświadczenie kliniczne z PROfertil ® female sugeruje, że pacjenci cierpiący na zespół PCO doświadczają wzrostu poziomu hormonu antymüllerowskiego i androgenów. Redukcyjne działanie parametrów surowicy typowych dla PCO można wyjaśnić patofizjologicznie: przewlekły stan prozapalny o niskim poziomie – zarówno miejscowy w jajniku, jak i ogólnoustrojowy – wydaje się być jednym z centralnych patofizjologicznych korelatów zespołu PCO. PROfertil ® female zawiera mieszankę kilku środków przeciwutleniających. Oczekuje się korzystnego wpływu na zespół PCO. Metformina jest substancją przeciwzapalną powszechnie stosowaną w leczeniu zespołu PCO. Działanie przeciwzapalne ocenia się pozytywnie. To wyjaśnia, dlaczego kobiety cierpiące na zespół PCO bez problemów z równowagą insulinowo-glukozową pozytywnie reagują na leczenie metforminą.

Celem tego badania jest przeprowadzenie prospektywnego, randomizowanego testu porównującego PROfertil ® female z suplementacją samego kwasu foliowego u pacjentek cierpiących na zespół PCO i niepłodność. Suplementacja kwasem foliowym jest aktualnym stanem wiedzy w suplementacji mikroskładnikami odżywczymi kobiet niepłodnych.

Cel badania Głównym celem tego badania jest analiza efektów trzymiesięcznej kuracji preparatem PROfertil ® female w porównaniu z suplementacją 400µg kwasu foliowego u kobiet cierpiących na zespół PCO, bezpłodność, brak owulacji. W badaniu zostaną zbadane parametry typowe dla zespołu PCO (hormon antymüllerowski, testosteron całkowity, androstendion).

Celem drugorzędnym jest udokumentowanie indywidualnego przebiegu dalszego leczenia niepłodności.

Produkty podawane pacjentom przez cztery tygodnie to:

• PROfertil ® kobieta (Lenus Pharma Gesellschaft mit beschränkter Haftung [GesmbH], Seeböckgasse 59, 1160 Wiedeń; grupa leczona) - jedna kapsułka miękka (500 mg kwasów tłuszczowych Omega-3) i jedna tabletka (kwas foliowy: 800 µg, selen 70 µg, witamina E) 30mg, katechina: 4mg, glicyryzyna 12mg, koenzym Q10: 30mg) dziennie.
• 200µg kwasu foliowego (folic acid caps 400µg ®, OTC Produktion und Forschung GesmbH, Fischergasse 17, 5020 Salzburg; grupa kontrolna) – dwie kapsułki dziennie.

Badanie zostanie przeprowadzone metodą podwójnie ślepej próby. Leki nie są oznakowane dla obu grup i będą wydawane w nieoznakowanych blistrach. Jednak pacjentki mogły wyszukiwać rzeczywisty wygląd kapsułek miękkich i tabletek PROfertil ® dla kobiet (na przykład w Internecie). Ponieważ różnią się one od kapsułek z kwasem foliowym, pacjenci mogli zidentyfikować leki kontrolne. Zespół badawczy jest świadomy faktu, że tego rodzaju zaślepianie nie jest zgodne ze standardami i może wprowadzać pewnego rodzaju błąd systematyczny.

Hipotezy badawcze:

Hipoteza pierwsza: Trzymiesięczna kuracja preparatem PROfertil ® female powoduje spadek poziomu hormonu antymüllerowskiego, testosteronu całkowitego i androstendionu. Nie dzieje się tak w przypadku leczenia kwasem foliowym w dawce 400 µg.

Parametry wyniku:

Pierwszorzędowe parametry końcowe: hormon antymüllerowski (AMH), całkowity poziom testosteronu i androstendionu

Projekt badania:

Monocentryczne, prospektywne randomizowane badanie z podwójnie ślepą próbą

Rekrutacja:

Uczestnicy są rekrutowani przez lekarzy specjalistów z Kliniki Położnictwa i Ginekologii Uniwersytetu Medycznego w Wiedniu na podstawie wyżej wymienionych kryteriów podczas rutynowych badań przed rozpoczęciem jakiegokolwiek leczenia zespołu PCO i/lub bezpłodności. Potencjalni uczestnicy są informowani o procedurze, znaczeniu klinicznym i ewentualnym dodatkowym wysiłku związanym z udziałem w badaniu. Pacjenci, którzy chcą wziąć udział w badaniu, muszą następnie podpisać pisemną świadomą zgodę.

Obliczenie wielkości próbki:

Zakładając obniżenie średniego poziomu AMH o 2 ng/ml przy odchyleniu standardowym 3 ng/ml i wartości alfa 0,05 i potędze 0,90, sparowany test t wymaga 26 pacjentów na grupę. Ze względu na to, że uczestniczki pragną zajść w ciążę i mają zdiagnozowaną bezpłodność, można spodziewać się niskiego wskaźnika rezygnacji. Nie ma wiarygodnych danych na temat tego lub podobnych zabiegów, które pozwalałyby przewidzieć szansę na poczęcie. Ze względu na korzystny stosunek korzyści do ryzyka zakłada się 15% odsetek rezygnacji. Odpowiada to 4 pacjentom na grupę. Zatem ostateczna wielkość próby jest obliczana jako 30 pacjentów na grupę, co prowadzi do całkowitej populacji badanej wynoszącej 60.

Analiza statystyczna:

Biostatystyk dokona randomizacji danych przy użyciu narzędzia nQuery AdvisorTM w wersji 7.0. Informacje zostaną następnie zapakowane w kopertę przez osobę niezależną od uczestniczących pracowników służby zdrowia i innego personelu naukowego. Zostanie ono otwarte dopiero po włączeniu pacjenta. Zmienne kategoryczne zostaną przedstawione jako liczby bezwzględne i procenty, zmienne liczbowe jako mediana i rozstęp międzykwartylowy.

Planowane są następujące analizy statystyczne: Parametry wyników i charakterystyki pacjentów obu grup zostaną porównane za pomocą testu Welcha (dla zmiennych numerycznych) i testu chi-kwadrat lub dokładnego testu Fishera (dla zmiennych kategorycznych). Wartość p <0,05 uważa się za istotną statystycznie. Analizy statystyczne zostaną przeprowadzone przy użyciu SPSS 24.0 dla Windows (SPSS Inc, 1989-2017).

Dalsze szczegóły dotyczące projektu badania:

Po zrekrutowaniu uczestniczek w Poradniach Endokrynologii Ginekologicznej i Leczenia Niepłodności, są one losowo przydzielane do jednej z grup.

Uczestnicy otrzymają 2 nieoznakowane kapsułki miękkie zawierające po 200 µg kwasu foliowego każda lub 1 nieoznakowaną kapsułkę miękką zawierającą kwasy tłuszczowe omega-3 i 1 tabletkę zawierającą kwas foliowy, selen, witaminę E, katechiny, glicyryzynę i koenzym Q10 (patrz tabela powyżej dla szczegóły dotyczące dawek).

Planowane badanie poziomu AMH, testosteronu całkowitego i androstendionu nastąpi po minimum 90 dniach (maksymalnie 100 dni) od rozpoczęcia suplementacji PROfertil ® female lub kwasem foliowym. Maksymalny czas trwania uczestnictwa wynosi zatem 100 dni. Po przyjęciu suplementacji mikroelementami (PROfertil ® female lub kwas foliowy) poza planowanym minimalnym czasem trwania kuracji, można przeprowadzić indywidualną kurację niepłodności.

Istnieją dwie konsultacje dotyczące konkretnego badania: Po włączeniu pacjenta (konsultacja 1: randomizacja, dystrybucja leków i rozpoczęcie badania) oraz po 90 do 100 dniach (konsultacja 2). Podczas konsultacji 2 pobierane są niewykorzystane blistry badawcze, a pacjenci są pytani o osobliwości i możliwe skutki uboczne zastosowanej suplementacji mikroskładnikami odżywczymi.

Przewiduje się, że pacjent będzie musiał poświęcić 30 minut na konsultację 1 i 15 minut na konsultację 2. Konsultacje odbywać się będą w ramach stałych zabiegów ambulatoryjnych i będą częścią planowanych badań rutynowych. Obejmują one omówienie wyników badań oraz zalecenia dotyczące dalszego leczenia.

Ocena stosunku korzyści do ryzyka i środki zapobiegawcze:

Nie przewiduje się ryzyka ani powikłań związanych ze stosowaniem PROfertil ® female i dodatkowym nakłuciem żyły. Niedawne badanie z użyciem tego samego produktu nie wykazało skutków ubocznych związanych z substancją (numer komisji etycznej UM: 1659/2013; zaakceptowano 24.09.2013) (9). Możliwa jest bezpośrednia korzyść dla grupy leczonej. Można przypuszczać pozytywny wpływ na zespół PCO, co może skutkować większą szansą na zajście w ciążę. Substancja podana grupie kontrolnej jest najnowocześniejszą metodą leczenia niepłodności u kobiet.