Mikronährstoff-Supplementierung beim PCO-Syndrom

Einführung und wissenschaftlicher Hintergrund:

In der westlichen Welt sind Mangelernährung und Subfertilität zu immer häufigeren Problemen geworden, die sowohl Männer als auch Frauen betreffen. Eine kürzlich durchgeführte Studie hat gezeigt, dass die Einhaltung von Ernährungsempfehlungen die Wahrscheinlichkeit einer klinischen Schwangerschaft nach einer Vitro-Fertilisation (IVF)/intrazytoplasmatischen Spermieninjektion (ICSI) signifikant erhöht. Dazu gehörten Obst, Gemüse, bestimmte Fleischsorten, Fisch, Vollkornprodukte und bestimmte Fette (laut niederländischer Stiftung für Ernährungszentrum). Eine andere Studie untersuchte speziell den präkonzeptionellen Konsum von ungesättigten Fettsäuren durch Frauen vor IVF/ICSI. Dabei wurde ein positiver Effekt auf die Morphologie des Embryos festgestellt.

Die Wirkung von Mikronährstoffen auf die weibliche Fertilität wird derzeit untersucht. Ein Review zu diesem Thema aus dem Jahr 2012 umfasste 13 Studien mit mehr als 90.000 Teilnehmerinnen und lieferte keine verallgemeinerten Empfehlungen, ließ die Autoren aber auf einen gewissen positiven Effekt der Supplementierung mit bestimmten Mikronährstoffen auf die weibliche Fruchtbarkeit schließen.

Diese aktuelle Studie wird die Wirkung einer derzeit verfügbaren Mikronährstoff-Supplementierung bei Frauen mit polyzystischem Ovar (PCO)-Syndrom und Sterilität testen. Das Produkt (PROfertil ® female, Lenus Pharma, Seeböckgasse 59, 1160 Wien, Österreich) basiert auf mehreren Studien, die (i) einen erhöhten Bedarf an diesen Mikronährstoffen bei Frauen mit Kinderwunsch oder aktueller Schwangerschaft und/oder ( ii) eine positive Wirkung auf die weibliche Fruchtbarkeit. PROfertil ® female ist ein Mikronährstoff-Supplement mit Selen, Vitamin E, Catechinen, Glycyrrhizin, Co-Enzym Q10, Folsäure und Omega-3-Fettsäuren.

Diese Studie scheint aus wissenschaftlicher Sicht von Bedeutung zu sein. Klinische Erfahrungen mit PROfertil ® female deuten darauf hin, dass bei Patienten mit PCO-Syndrom ein Anstieg des Anti-Müller-Hormons und des Androgenspiegels auftritt. Die reduktive Wirkung PCO-typischer Serumparameter lässt sich pathophysiologisch erklären: Ein chronischer Low-Level-Proinflammationszustand – sowohl lokal im Ovar als auch systemisch – scheint zu den zentralen pathophysiologischen Korrelaten des PCO-Syndroms zu gehören. PROfertil ® female enthält eine Mischung aus mehreren Antioxidantien. Eine günstige Wirkung auf das PCO-Syndrom wird erwartet. Metformin ist eine entzündungshemmende Substanz, die häufig zur Behandlung des PCO-Syndroms verwendet wird. Positiv wird die entzündungshemmende Wirkung gesehen. Dies erklärt, warum Frauen mit PCO-Syndrom ohne Insulin-Glukose-Gleichgewichtsprobleme positiv auf die Behandlung mit Metformin reagieren.

Das Ziel dieser Studie ist die Durchführung eines prospektiven randomisierten Tests zum Vergleich von PROfertil ® female mit einer Supplementation mit Folsäure allein bei Patientinnen mit PCO-Syndrom und Unfruchtbarkeit. Die Supplementierung mit Folsäure ist aktueller Stand der Technik in der Mikronährstoff-Supplementierung unfruchtbarer Frauen.

Studienziele Das primäre Ziel dieser Studie ist die Analyse der Auswirkungen einer dreimonatigen Behandlung mit PROfertil ® female im Vergleich zu einer Supplementierung mit 400 µg Folsäure bei Frauen mit PCO-Syndrom, Sterilität, Anovulation. In der Studie werden die für das PCO-Syndrom typischen Parameter (Anti-Müller-Hormon, Gesamttestosteron, Androstendion) untersucht.

Sekundäres Ziel ist es, den individuellen Verlauf der weiteren Kinderwunschbehandlung zu dokumentieren.

Die Produkte, die den Patienten vier Wochen lang verabreicht werden, sind:

• PROfertil ® female (Lenus Pharma Gesellschaft mit beschränkter Haftung [GesmbH], Seeböckgasse 59, 1160 Wien; Behandlungsgruppe) - eine Weichkapsel (500mg Omega-3-Fettsäuren) und eine Tablette (Folsäure: 800µg, Selen 70µg, Vitamin E 30 mg, Catechin: 4 mg, Glycyrrhizin 12 mg und Coenzym Q10: 30 mg) pro Tag.
• 200µg Folsäure (Folsäure Kapseln 400µg®, OTC Produktion und Forschung GesmbH, Fischergasse 17, 5020 Salzburg; Kontrollgruppe) – zwei Kapseln pro Tag.

Die Studie wird doppelblind durchgeführt. Die Medikamente sind für beide Gruppen unbeschriftet und werden in unbeschrifteten Blisterpackungen abgegeben. Patienten können jedoch nach dem tatsächlichen Aussehen der PROfertil ® female Weichkapseln und der Pillen suchen (z. B. im Internet). Da sie sich von den Folsäure-Kapseln unterscheiden, könnten die Patienten die Kontrollmedikamente identifizieren. Das Studienteam ist sich der Tatsache bewusst, dass diese Art der Verblindung nicht den Standards entspricht und zu einer gewissen Verzerrung führen könnte.

Studienhypothesen:

Erste Hypothese: Eine dreimonatige Behandlung mit PROfertil ® female verursacht einen Abfall des Anti-Müller-Hormons, des Gesamttestosterons und des Androstendionspiegels. Bei einer Behandlung mit 400 µg Folsäure tritt dies nicht auf.

Ergebnisparameter:

Primäre Ergebnisparameter: Anti-Müller-Hormon (AMH), Gesamttestosteron- und Androstendionspiegel

Studiendesign:

Monozentrische, prospektiv randomisierte Doppelblindstudie

Rekrutierung:

Die Rekrutierung der Teilnehmer erfolgt durch medizinisches Fachpersonal der Universitätsklinik für Geburtshilfe und Gynäkologie der Medizinischen Universität Wien anhand der oben genannten Kriterien im Rahmen von Routineuntersuchungen vor Beginn einer Behandlung des PCO-Syndroms und/oder der Sterilität. Potenzielle Teilnehmer werden über den Ablauf, die klinische Relevanz und möglichen Mehraufwand durch die Studienteilnahme informiert. Die zur Teilnahme bereiten Patienten müssen dann die schriftliche Einverständniserklärung unterschreiben.

Berechnung der Stichprobengröße:

Unter der Annahme einer Reduktion des mittleren AMH-Spiegels um 2 ng/ml bei einer Standardabweichung von 3 ng/ml und einem Alpha-Wert von 0,05 und einer Power von 0,90 erfordert der gepaarte t-Test 26 Patienten pro Gruppe. Aufgrund des Kinderwunsches und der diagnostizierten Unfruchtbarkeit der Teilnehmerinnen ist mit einer geringen Abbrecherquote zu rechnen. Es gibt keine zuverlässigen Daten zu dieser oder ähnlichen Behandlungen, die eine Vorhersage der Empfängnischancen ermöglichen. Aufgrund des günstigen Nutzen-Risiko-Profils wird von einer Drop-out-Rate von 15 % ausgegangen. Dies entspricht 4 Patienten pro Gruppe. Somit wird die endgültige Stichprobengröße mit 30 Patienten pro Gruppe berechnet, was zu einer Gesamtstudienpopulation von 60 führt.

Statistische Analyse:

Der Biostatistiker wird die Daten unter Verwendung von nQuery AdvisorTM Version 7.0 randomisieren. Die Informationen werden dann von einer von den beteiligten Medizinern und anderem wissenschaftlichen Personal unabhängigen Person in einen Umschlag verpackt. Diese wird erst nach Aufnahme des Patienten geöffnet. Kategoriale Variablen werden als absolute Zahlen und Prozentsätze dargestellt, numerische Variablen als Median und Interquartilbereich.

Folgende statistische Auswertungen sind geplant: Die Ergebnisparameter und Patientencharakteristika der beiden Gruppen werden mit dem Welch-Test (für numerische Variablen) und dem Chi-Quadrat-Test bzw. exakten Fisher-Test (für kategoriale Variablen) verglichen. Ein p-Wert von < 0,05 gilt als statistisch signifikant. Die statistischen Analysen werden mit SPSS 24.0 für Windows (SPSS Inc, 1989-2017) durchgeführt.

Weitere Details zum Studiendesign:

Nach der Rekrutierung der Teilnehmerinnen in den Ambulanzen für Gynäkologische Endokrinologie und Kinderwunschbehandlung werden sie zufällig einer der Gruppen zugeteilt.

Die Teilnehmer erhalten entweder 2 nicht gekennzeichnete Weichkapseln mit je 200 µg Folsäure oder 1 nicht gekennzeichnete Weichkapseln mit Omega-3-Fettsäuren und 1 Tablette mit Folsäure, Selen, Vitamin E, Catechinen, Glycyrrhizin und Co-Enzym Q10 (siehe Tabelle oben). Angaben zu Dosierungen).

Die geplante Untersuchung von AMH, Gesamttestosteron und Androstendion erfolgt nach mindestens 90 Tagen (maximal 100 Tagen) nach Beginn der Supplementierung mit PROfertil ® female oder Folsäure. Die maximale Teilnahmedauer beträgt somit 100 Tage. Nach Einnahme der Mikronährstoff-Supplementierung (PROfertil ® female oder Folsäure) über die geplante Mindestbehandlungsdauer hinaus kann eine individualisierte Kinderwunschbehandlung durchgeführt werden.

Es gibt zwei studienspezifische Beratungsgespräche: Nach Einschluss des Patienten (Beratung 1: Randomisierung, Medikamentenverteilung und Studienbeginn) und nach 90 bis 100 Tagen (Beratung 2). In der Sprechstunde 2 werden unbenutzte Studienblister eingesammelt und Patienten zu Besonderheiten und möglichen Nebenwirkungen der eingesetzten Mikronährstoffsupplementierung befragt.

Es wird erwartet, dass der Patient 30 Minuten für Konsultation 1 und 15 Minuten für Konsultation 2 aufwenden muss. Die Sprechstunden finden im Rahmen der regulären ambulanten Behandlungen statt und sind Teil der geplanten Routineuntersuchungen. Sie beinhalten die Besprechung von Untersuchungsergebnissen und Empfehlungen zur weiteren Behandlung.

Nutzen-Risiko-Bewertung und vorbeugende Maßnahmen:

Risiken oder Komplikationen aufgrund der Anwendung von PROfertil ® female und zusätzlicher Venenpunktion sind nicht zu erwarten. Eine aktuelle Studie mit dem gleichen Produkt zeigte keine substanzbedingten Nebenwirkungen (Ethikkommissionsnummer der Medizinischen Universität von: 1659/2013; akzeptiert am 24.09.2013) (9). Ein direkter Nutzen für die Behandlungsgruppe ist möglich. Eine positive Wirkung auf das PCO-Syndrom ist anzunehmen, was zu einer höheren Schwangerschaftswahrscheinlichkeit führen könnte. Die der Kontrollgruppe verabreichte Substanz ist Stand der Technik für die Behandlung der weiblichen Fertilität.