Skuteczność niwolumabu w leczeniu nawracających glejaków wysokiego stopnia z mutacją IDH (REVOLUMAB)

Kryteria przyjęcia:

1. Histologiczne potwierdzenie glejaka o wysokim stopniu złośliwości III lub IV
2. Guz jest zmutowany pod kątem genu IDH1 lub IDH2 (wykrytego za pomocą immunochemii R132HIDH lub sekwencjonowania IDH1/IDH2)
3. Wiek od 18 do 85 lat
4. Nawrót po radioterapii i co najmniej jednej linii chemioterapii alkilującej (Temozolomid lub PCV (Prokarbazyna, CCNU, Winkrystyna) (operacja w przypadku wznowy jest dozwolona przed włączeniem do badania)
5. Nawrót występujący po ponad 12 tygodniach od zakończenia radioterapii lub występujący poza napromienianą objętością
6. Stan sprawności Karnofsky'ego > 50
7. Choroba mierzalna radiologicznie w oparciu o kryteria RANO. Zmiany nowotworowe zlokalizowane w obszarze uprzednio napromieniowanym uważa się za mierzalne, jeśli wykazano progresję w takich zmianach
8. Pacjenci muszą być w stanie zmniejszyć dawkę sterydów (najlepiej odstawić). Dawka w chwili włączenia musi wynosić ≤ 10 mg prednizonu (lub odpowiednika*). Zmniejszenie dawki zostanie ocenione na podstawie badania klinicznego, przy czym zdolność do zmniejszania dawki kortykosteroidów będzie związana z brakiem nasilonych bólów głowy i brakiem zwiększonej niesprawności neurologicznej (zaburzenia czujności).
9. Dostępne zarchiwizowane tkanki do analizy molekularnej (metylacja MGMT, oszacowanie ładunku mutacyjnego) i immunohistochemicznej (PD1, PD-L1, CD3, CD4, FoxP3, CD8, CD68, CD163, GFAP, olig2, ATRX, CIC, Ki67, P53)

10. Następujące wartości laboratoryjne uzyskane ≤ 7 dni przed włączeniem:

    • WBC ≥ 2000/μl
    • Neutrofile ≥ 1500/μl
    • Płytki krwi ≥ 100 x 103/μl
    • Hemoglobina > 9,0 g/dl
    • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x GGN lub klirens kreatyniny (CrCl) ≥ 40 ml/min (przy zastosowaniu poniższego wzoru Cockcrofta-Gaulta):

    CrCl u kobiet = [(140 – wiek w latach) x masa w kg x 1,04] / kreatynina w surowicy w µmol/l CrCl u mężczyzn = ([140 – wiek w latach) x masa w kg x 1,23] / kreatynina w surowicy w µmol/l

    • AspAT/AlAT ≤ 3 x GGN
    • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x GGN (z wyjątkiem osób z zespołem Gilberta, u których bilirubina całkowita może mieć < 3,0 mg/dl)
    • Ujemny test ciążowy z surowicy u kobiet w wieku rozrodczym
11. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą wyrazić zgodę na przestrzeganie instrukcji dotyczących metod antykoncepcji przez cały okres leczenia badanym niwolumabem i 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku (tj. 30 dni (czas trwania cyklu owulacyjnego) plus czas potrzebny badanemu lekowi na około pięć okresów półtrwania)
12. Mężczyźni aktywni seksualnie z WOCBP muszą wyrazić zgodę na przestrzeganie instrukcji dotyczących metod antykoncepcji przez cały okres leczenia badanym niwolumabem i 7 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku {tj. 90 dni (czas obrotu plemników) plus czas potrzebny badanemu lekowi na około pięć okresów półtrwania.}
13. Pisemna świadoma zgoda, opatrzona datą i podpisem, przed wszelkimi procedurami związanymi z badaniem (pobieranie próbek, leczenie i analizy).
14. Przynależność do francuskiego systemu zabezpieczenia społecznego (odbiorca lub cesjonariusz) z wyłączeniem AME.

Kryteria wyłączenia:

1. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią
2. Każde poważne lub niekontrolowane zaburzenie medyczne, które w opinii badacza może zwiększyć ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem badanego leku, upośledzać zdolność uczestnika do otrzymywania terapii zgodnej z protokołem lub zakłócać interpretację wyników badania
3. Wcześniejsze leczenie przeciwciałem anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-PD-L2, anty-CD137, anty-CTLA-4 lub jakimkolwiek innym przeciwciałem lub lekiem specyficznie ukierunkowanym na kostymulację limfocytów T lub szlaki immunologicznego punktu kontrolnego
4. Pacjenci z czynną, znaną lub podejrzewaną chorobą autoimmunologiczną. Osoby z cukrzycą typu I, niedoczynnością tarczycy wymagającą jedynie hormonalnej terapii zastępczej, chorobami skóry (takimi jak bielactwo, łuszczyca lub łysienie) niewymagającymi leczenia ogólnoustrojowego lub stanami, których nie oczekuje się nawrotu w przypadku braku zewnętrznego czynnika wyzwalającego, mogą się zapisać
5. Pacjenci ze śródmiąższową chorobą płuc, która jest objawowa lub może przeszkadzać w wykrywaniu lub leczeniu podejrzewanej toksyczności płucnej związanej z lekiem lub zastoinowej niewydolności serca
6. Każdy pozytywny wynik testu na obecność wirusa zapalenia wątroby typu B lub wirusa zapalenia wątroby typu C wskazujący na ostrą lub przewlekłą infekcję i/lub wykrywalnego wirusa oraz znany pozytywny wynik testu na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub zespołu nabytego niedoboru odporności (AIDS).
7. Pacjenci ze stanem wymagającym ogólnoustrojowego leczenia kortykosteroidami (> 10 mg prednizonu na dobę lub > 1,5 mg deksametazonu lub równoważnego*) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni od pierwszego podania badanego leku. Wziewne lub miejscowe steroidy oraz steroidy zastępujące nadnercza w dawkach > 10 mg prednizonu dziennie lub > 1,5 mg deksametazonu lub równoważne dawki są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej.
8. Jakakolwiek chemioterapia, immunoterapia przeciwnowotworowa lub leki przeciwnowotworowe w ciągu 4 tygodni (6 tygodni w przypadku nitrozomocznika) przed pierwszą dawką badanego leku,
9. Otrzymywanie jakiegokolwiek innego środka badanego lub badanego leku z poprzedniego badania klinicznego w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku (6 tygodni w przypadku nitrozomoczników).
10. Wcześniejszy nowotwór aktywny w ciągu ostatnich 3 lat, z wyjątkiem raków miejscowo uleczalnych, które zostały pozornie wyleczone, takich jak rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry, powierzchowny rak pęcherza moczowego lub rak in situ prostaty, szyjki macicy lub piersi.
11. Historia alergii lub nadwrażliwości na niwolumab lub na którąkolwiek substancję pomocniczą
12. Wszelkie nierozwiązane toksyczności (z wyjątkiem łysienia), wynikające z wcześniejszej terapii, większe niż stopień 1 CTCAE w momencie włączenia.
13. Pacjenci, u których w wywiadzie wystąpiła toksyczność zagrażająca życiu, w tym reakcja nadwrażliwości, związana z wcześniejszym leczeniem immunoglobulinami z powodu innego stanu (z wyjątkiem tych, których nawrót jest mało prawdopodobny) lub jakiegokolwiek innego składnika badanego leku.
14. zabieg chirurgiczny < 7 dni przed podaniem pierwszego badanego leku, urządzenie do dostępu naczyniowego bez ograniczeń;
15. Osoby, które nie mogą (np. z powodu rozrusznika serca lub urządzenia ICD) lub nie chcą poddać się rezonansowi magnetycznemu głowy ze wzmocnieniem kontrastowym;
16. Znana alergia lub przeciwwskazanie do gadolinu;
17. Pacjenci pod opieką