Testowanie dodatku BMS-986016 (Relatlimab) do zwykłej immunoterapii po wstępnym leczeniu nawrotowego lub przerzutowego raka nosowo-gardłowego

Kryteria przyjęcia:

• PRZED KROKIEM 1 REJESTRACJA:

• Patologicznie (histologicznie lub cytologicznie) potwierdzona diagnoza raka nosogardzieli (NPC), który nawrócił lokalnie i/lub występuje w odległych miejscach. Kwalifikują się również pacjenci, u których w chwili rozpoznania stwierdzono chorobę przerzutową (de novo). W przypadku nawrotu miejscowego choroba nie może kwalifikować się do potencjalnie leczniczego zabiegu chirurgicznego lub ponownego napromieniania. Kwalifikujący się pacjent musi posiadać następujące cechy:

  • Guz wykazujący (histologiczny/cytologiczny) kodowany przez Epsteina-Barra kwas rybonukleinowy (EBER)-dodatni (np. hybrydyzacja in situ, immunohistochemia) lub
  • Znana historia wykrywalnego DNA EBV w osoczu (za pomocą testu opartego na reakcji łańcuchowej polimerazy [PCR]) w dowolnym momencie od początkowej diagnozy NPC.

• Choroba mierzalna zgodnie z kryteriami RECIST 1.1. Zmiany, które były wcześniej napromieniane, można uznać za mierzalne, o ile wykazano progresję radiologiczną po wcześniejszej radioterapii.

  • Tomografia komputerowa klatki piersiowej ze wzmocnionym kontrastem. Dopuszczalna jest także składowa CT ze wzmocnionym kontrastem w badaniu PET-CT całego ciała. Zwykły (bez kontrastu) element CT PET-CT jest nie do przyjęcia.
  • CT jamy brzusznej i miednicy, jeśli jest to wskazane klinicznie (jakość diagnostyczna z kontrastem, jeśli nie ma przeciwwskazań).
  • U pacjentów ze stwierdzoną chorobą lokoregionalną należy wykonać rezonans magnetyczny lub tomografię komputerową nosogardzieli i szyi ze wzmocnieniem kontrastowym, ponieważ to miejsce(-a) choroby można ocenić jako zmiany docelowe. W przypadku pacjentów bez rozpoznanej choroby lokoregionalnej badanie obrazowe nosogardzieli i szyi jest opcjonalne.
  • Objawowe i aktywne przerzuty do mózgu i/lub przerzuty do opon mózgowo-rdzeniowych w obrazowaniu CT i/lub MRI: Pacjenci, którzy wcześniej przeszli terapię z powodu przerzutów do mózgu i opon mózgowo-rdzeniowych lub ucisku rdzenia/ogona, którzy są stabilni klinicznie przez >= 2 miesiące przed rejestracją i którzy przerwali stosowanie steroidów ogólnoustrojowych terapii (> 10 mg/dzień prednizonu lub jego odpowiednika) > 4 tygodnie przed rejestracją.
  • Dopuszcza się pacjentów z zajęciem podstawy czaszki przez NPC, chyba że ich choroba bezpośrednio nacieka miąższ mózgu, co wiąże się z objawami klinicznymi i/lub znacznym obrzękiem naczyniopochodnym w obrazowaniu radiologicznym.
• Wiek >= 18 lat.
• Stan sprawności Wschodniej Spółdzielczej Grupy Onkologicznej (ECOG) (Zubrod) 0-2.
• Ujemny test ciążowy z moczu lub surowicy (u osób w wieku rozrodczym) w ciągu 14 dni przed rejestracją. Potencjał rozrodczy definiuje się jako każdą osobę, która doświadczyła pierwszej miesiączki i która nie przeszła sterylizacji chirurgicznej (histerektomii lub obustronnego wycięcia jajników) lub która nie jest w wieku pomenopauzalnym.
• Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) >= 1500 komórek/mm^3
• Płytki krwi >= 100 000 komórek/mm^3.
• Hemoglobina (Hgb) >= 8,0 g/dL (akceptowana jest transfuzja. Nie akceptuje się zależności od erytropoetyny.).
• Bilirubina całkowita =<1,5 × górna granica normy w placówce (GGN) lub bilirubina bezpośrednia =< GGN w przypadku pacjentów ze stężeniem bilirubiny całkowitej > 1,5 × GGN. Do badania można włączyć pacjentów ze stwierdzoną chorobą Gilberta, u których stężenie bilirubiny w surowicy wynosi < 3 × GGN.
• Transaminaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronowa w surowicy [SGPT]) =< 3 × GGN (=< 5 × GGN w przypadku pacjentów z przerzutami do wątroby).
• Kreatynina w surowicy lub obliczony klirens kreatyniny (CrCl) na podstawie równania Cockcrofta-Gaulta =< 1,5 × GGN lub > 30 ml/min dla pacjentów ze stężeniem kreatyniny w surowicy > 1,5 × GGN. Według uznania badacza można zastosować cisplatynę lub karboplatynę – z wyjątkiem pacjentów z CrCl w zakresie 30–50 ml/min, u których zamiast cisplatyny należy zastosować karboplatynę. Aby można było zastosować cisplatynę, CrCl musi wynosić > 50 ml/min.
• Poziom wapnia skorygowany względem albuminy w oparciu o skorygowane równanie wapnia = < 1,5 × GGN (pacjenci mogą być poddani leczeniu hiperkalcemii przed rozpoczęciem leczenia).
• Brak wcześniejszego leczenia ogólnoustrojowego w przypadku nawrotu/przerzutów (R/M) NPC, w tym chemioterapii cytotoksycznej. Dopuszczalne jest wcześniejsze leczenie NPC nienawracających i bez przerzutów.
• Żadne wcześniejsze leczenie inhibitorem PD-1 (z wyjątkiem leczenia adiuwantowego lub neoadjuwantowego u NPC), inhibitorem PD-L1, inhibitorem anty-PD-L2, inhibitorem LAG-3, inhibitorem CTLA-4 (z wyjątkiem leczenia adiuwantowego lub terapia neoadjuwantowa w przypadku nienawrotowych i nieprzerzutowych NPC) lub jakiekolwiek inne przeciwciało lub lek specyficznie ukierunkowane na kostymulację limfocytów T lub szlaki immunologicznego punktu kontrolnego.
• Odstęp między ostatnią dawką leczenia mającego na celu wyleczenie nienawrotowych NPC bez przerzutów, w tym ostatecznej radioterapii (RT) i/lub chemioterapii indukcyjnej, równoczesnej lub uzupełniającej, a nawrotem musi wynosić ~ 6 miesięcy.
• Klinicznie istotne objawy toksyczności wynikające z wcześniejszej terapii ogólnoustrojowej lub radioterapii muszą ustąpić do stopnia 0 lub 1 zgodnie z NCI CTCAE wersja 5.0 – z wyjątkiem łysienia, suchości w ustach, zaburzeń smaku, dysfagii i zmęczenia. Pacjenci z neuropatią związaną z cisplatyną w wywiadzie stopnia 3-4 muszą przed rejestracją powrócić do stopnia 0-2. Dopuszczalni są pacjenci z zaburzeniami słuchu w wywiadzie lub ototoksycznością po wcześniejszej cisplatynie dowolnego stopnia.
• Brak wcześniejszej paliatywnej RT w ciągu 30 dni przed rejestracją. Obejmuje to radioterapię podawaną w celach paliatywnych w miejscach nawrotów/przerzutów. Miejsca napromieniane nie mogą być jedynymi miejscami mierzalnej nawrotu choroby.
• Żadnych większych zabiegów chirurgicznych w ciągu 30 dni przed rejestracją.
• Brak historii niestabilnej dławicy piersiowej wymagającej hospitalizacji w ciągu ostatnich 6 miesięcy.
• Brak historii zawału mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy.
• Klasyfikacja funkcjonalna New York Heart Association II lub lepsza (nie kwalifikuje się klasyfikacja funkcjonalna NYHA III/IV). Pacjenci z objawową chorobą wieńcową, zastoinową niewydolnością serca lub frakcją wyrzutową lewej komory < 50% w wywiadzie muszą być stale kontrolowani za pomocą leków, w opinii lekarza prowadzącego, a w razie potrzeby po konsultacji z kardiologiem.
• Brak wcześniejszej historii zapalenia mięśnia sercowego.
• W momencie rejestracji do badania brak aktywnej infekcji wymagającej dożylnego leczenia antybiotykami, dożylnego leczenia przeciwwirusowego lub dożylnego leczenia przeciwgrzybiczego.
• Brak historii (niezakaźnego) zapalenia płuc wymagającego stosowania steroidów lub aktualnego zapalenia płuc wymagającego stosowania steroidów i (lub) leczenia immunosupresyjnego, idiopatycznego zwłóknienia płuc, polekowego zapalenia płuc, organizującego się zapalenia płuc (tj. zarostowego zapalenia oskrzelików) lub idiopatycznego zapalenia płuc.
• Brak historii wielolekoopornej prątki gruźlicy (TB) lub aktywnej gruźlicy, zgodnie z definicją leczenia systemowego otrzymanego = < 2 lata przed rejestracją. Uwaga: Dopuszczalni są pacjenci, którzy przebyli leczenie gruźlicy ˃ 2 lata przed rejestracją.
• Brak wcześniejszego przeszczepu narządu miąższowego lub szpiku kostnego.
• Brak stanów wymagających systemowego leczenia immunosupresyjnymi dawkami kortykosteroidów (> 10 mg prednizonu na dobę lub jego odpowiedników) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni od rejestracji. Wziewne lub miejscowe steroidy oraz dawki zastępcze nadnerczy < 10 mg na dobę w postaci odpowiednika prednizonu są dozwolone, jeśli nie występuje aktywna choroba autoimmunologiczna. Dopuszczalna jest premedykacja steroidami w profilaktyce alergii na kontrast TK. Dopuszczalne jest również stosowanie deksametazonu jako premedykacji przeciwwymiotnej przed chemioterapią.

• Brak aktywnej choroby autoimmunologicznej wymagającej leczenia ogólnoustrojowego (tj. środków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych) w ciągu ostatnich 2 lat. Mogą to być między innymi pacjenci z chorobami neurologicznymi o podłożu immunologicznym w wywiadzie, stwardnieniem rozsianym, neuropatią autoimmunologiczną (demielinizacyjną), zespołem Guillain-Barre, miastenią; układowa choroba autoimmunologiczna, taka jak SLE, reumatoidalne zapalenie stawów, choroby tkanki łącznej, twardzina skóry, choroba zapalna jelit (IBD), choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, kłębuszkowe zapalenie nerek; oraz pacjenci z toksyczną nekrolizą naskórka (TEN), zespołem Stevensa-Johnsona lub zespołem fosfolipidowym w wywiadzie.

  • Uwaga: Do badania mogą przystąpić pacjenci, którzy cierpią na bielactwo nabyte; cukrzyca typu I; niedoczynność tarczycy, przysadki mózgowej lub nadnerczy wymagająca jedynie hormonalnej terapii zastępczej; łysienie; i/lub łuszczyca niewymagająca leczenia ogólnoustrojowego. Do badania dopuszcza się stany, których wystąpienia nie przewiduje się ponownie w przypadku braku zewnętrznego czynnika wyzwalającego.
• Brak wcześniejszej żywej szczepionki w ciągu 30 dni przed rejestracją. Przykłady żywych szczepionek obejmują między innymi: szczepionkę przeciwko odrze, śwince, różyczce, ospie wietrznej/półpaśca, żółtej febrze, wściekliźnie, BCG i durowi brzusznemu. Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół szczepionkami zawierającymi zabite wirusy i są dozwolone; jednakże szczepionki przeciw grypie donosowe (np. zarejestrowany znak towarowy FluMist) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone. Dozwolone są szczepionki przeciwko chorobie koronawirusowej 2019 (COVID-19), które zostały zatwierdzone przez lokalny organ regulacyjny ds. leków w regionie uczestniczącym.
• Nieznana historia reakcji alergicznej stopnia 3-4 lub reakcji nadwrażliwości na cisplatynę, karboplatynę lub gemcytabinę.
• Nieznana historia reakcji nadwrażliwości 4. stopnia (lub reakcji na wlew) na jakiekolwiek przeciwciało monoklonalne. Do badania kwalifikują się pacjenci, u których wcześniej występowała reakcja nadwrażliwości (lub reakcja na wlew) stopnia 3., ale tolerowali wznowienie leczenia przeciwciałami po odpowiedniej premedykacji.
• PRZED KROKIEM 2 REJESTRACJI:

• Pobranie wyjściowego DNA EBV z osocza jest obowiązkowe u wszystkich pacjentów przed rejestracją w Etapie 2 i leczeniem indukcyjnym.

  • Uwaga: przesłana próbka bazowa zostanie wysłana partią.
• PRZED KROKIEM 3 REJESTRACJA/RANDOMIZACJA: TYLKO PACJENCI BEZ CHOROBY POstępującej (PD):

• Wszyscy pacjenci musieli otrzymać co najmniej 3 cykle i maksymalnie 6 cykli leczenia indukcyjnego w ciągu 20 tygodni od pierwszego cyklu, dnia 1 leczenia indukcyjnego (tj. pacjenci musieli ukończyć całe leczenie indukcyjne w ciągu 20 tygodni od dnia pierwszego cyklu). 1, łącznie z przerwami na leczenie). Pacjenci muszą ukończyć 6 cykli leczenia indukcyjnego, z wyjątkiem następujących okoliczności:

  • Znaczące opóźnienia w podaniu dawki w wyniku toksyczności związanej z leczeniem.
  • Choroby współistniejące, które uniemożliwiają pacjentowi kontynuację leczenia indukcyjnego.
  • Uwaga: Jeśli pacjent otrzymał < 6 cykli leczenia indukcyjnego z powodów innych niż powyższe okoliczności, nie będzie kwalifikował się do randomizacji.
• Wymagane jest wykonanie tomografii komputerowej w ciągu 30 dni przed rejestracją/randomizacją w ramach Etapu 3. Jeżeli ostatnie wykonane skanowanie nie mieści się w tym przedziale czasowym, wymagane jest ponowne skanowanie w celu oceny odpowiedzi.
• Nie spełnił żadnych kryteriów powodujących trwałe przerwanie leczenia badanego w fazie leczenia indukcyjnego.
• Musi spełniać kryteria rozpoczęcia/wznowienia nowego cyklu leczenia podtrzymującego.
• Nie wystąpiły żadne objawy toksyczności autoimmunologicznej związane ze stosowaniem niwolumabu, które mogłyby skutkować trwałym odstawieniem niwolumabu w fazie leczenia indukcyjnego.

• Obowiązkowe jest pobranie DNA wirusa EBV z osocza po leczeniu indukcyjnym.

  • Uwaga: przesłana próbka po indukcji zostanie wysłana partią.