A BMS-986016 (Relatlimab) hozzáadásának tesztelése a szokásos immunterápiához a visszatérő vagy áttétes orrgaratrák kezdeti kezelését követően

Bevételi kritériumok:

• AZ 1. LÉPÉS REGISZTRÁCIÓ ELŐTT:

• Patológiailag (szövettani vagy citológiailag) igazolt nasopharyngealis carcinoma (NPC) diagnózisa, amely lokoregionálisan kiújult és/vagy távoli helyeken van jelen. Azok a betegek is jogosultak, akik a diagnóziskor metasztatikus betegségben (de novo) jelentkeznek. A lokoregionális recidíva esetén a betegség nem kezelhető potenciálisan gyógyító műtéttel vagy ismételt besugárzással. A jogosult betegnek a következő tulajdonságokkal kell rendelkeznie:

  • (szövettani/citológiai) Epstein-Barr által kódolt ribonukleinsav (EBER) pozitivitást mutató daganat (pl. In situ hibridizáció, immunhisztokémia) ill.
  • Az NPC kezdeti diagnosztizálása óta bármely időpontban kimutatható plazma EBV DNS ismert előzménye (polimeráz láncreakció [PCR] alapú vizsgálattal).

• Mérhető betegség a RECIST 1.1 kritériumai szerint. A korábban besugárzott lézió(k) mérhetőnek tekinthetők mindaddig, amíg az előző sugárkezelést követően kimutatták a radiológiai progressziót.

  • A mellkas kontrasztanyagos CT-vizsgálata. A teljes testre kiterjedő PET-CT kontrasztos CT komponense is elfogadható. A PET-CT sima (kontraszt nélküli) CT komponense nem elfogadható.
  • A has és a medence CT-je, ha klinikailag indokolt (diagnosztikai minőség kontraszttal, hacsak nincs ellenjavallt).
  • Az ismert lokoregionális betegségben szenvedő betegeknél a nasopharynx és a nyak kontrasztos MRI-vel vagy CT-vel kell rendelkezniük, mivel ez a betegség helye(i) célelváltozásként értékelhetők. Ismert lokoregionális betegségben nem szenvedő betegek esetében a nasopharynx és a nyak képalkotó vizsgálata opcionális.
  • Tüneti és aktív agyi metasztázisok és/vagy leptomeningeális metasztázisok CT és/vagy MRI képalkotáson: olyan betegek, akiknél korábban agyi és leptomeningeális metasztázis vagy köldökzsinór/farokkompresszió kezelésben részesültek, és akik a regisztráció előtt több mint 2 hónapig klinikailag stabilak, és abbahagyták a szisztémás szteroid kezelést terápia (> 10 mg/nap prednizon vagy azzal egyenértékű) > 4 héttel a regisztráció előtt jogosult.
  • Azok a betegek, akiknél a koponya alapját az NPC érintette, megengedett, kivéve, ha betegségük közvetlenül az agy parenchymáját érinti, klinikai tünetekkel és/vagy jelentős vazogén ödémával társulva a radiológiai képalkotáson.
• Életkor >= 18 év.
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) (Zubrod) teljesítménye 0-2.
• Negatív vizelet vagy szérum terhességi teszt (fogamzóképes korú személyeknél) a regisztrációt megelőző 14 napon belül. Fogamzóképesnek tekintendő minden olyan személy, aki menarcheát szenvedett, és nem esett át sebészeti sterilizáción (hysterectomia vagy bilaterális oophorectomia), vagy aki nem posztmenopauzás.
• Abszolút neutrofilszám (ANC) >= 1500 sejt/mm^3
• Vérlemezkék >= 100 000 sejt/mm^3.
• Hemoglobin (Hgb) >= 8,0 g/dl (transzfúzió elfogadható. Az eritropoetin-függőséget nem fogadják el.).
• Összes bilirubin =<1,5 × a normál intézményi felső határa (ULN) vagy direkt bilirubin =< ULN azoknál a betegeknél, akiknek összbilirubinszintje > 1,5 × ULN. Ismert Gilbert-kórban szenvedő betegek, akiknek a szérum bilirubinszintje < 3 × ULN, besorolhatók.
• Alanin-transzamináz (ALT) (szérum glutaminsav-piruvics transzamináz [SGPT]) =< 3 × ULN (=< 5 × ULN májmetasztázisos betegeknél).
• Szérum kreatinin vagy számított kreatinin-clearance (CrCl) a Cockcroft-Gault egyenlet alapján =< 1,5 × ULN vagy > 30 ml/perc olyan betegeknél, akiknél a szérum kreatinin szintje > 1,5 × ULN. A ciszplatint vagy a karboplatint a vizsgáló belátása szerint lehet alkalmazni - kivéve azokat a betegeket, akiknél a CrCl 30-50 ml/perc között van, és akiknél ciszplatin helyett karboplatint kell alkalmazni. A CrCl-nek > 50 ml/percnek kell lennie a ciszplatin használatához.
• Albuminnal korrigált kalciumszint a korrigált kalciumegyenlet alapján =< 1,5 × ULN (a betegek a kezelés megkezdése előtt részesülhetnek hiperkalcémiás kezelésben).
• Nem részesült előzetes szisztémás kezelésben visszatérő/metasztatikus (R/M) NPC miatt, beleértve a citotoxikus kemoterápiát is. A nem visszatérő és nem metasztatikus NPC előzetes kezelése megengedett.
• Nincs előzetes kezelés PD-1-gátlóval (kivéve, ha adjuváns vagy neoadjuváns terápiaként adják az NPC-hez), PD-L1-gátlóval, anti-PD-L2-gátlóval, LAG-3-gátlóval, CTLA-4-gátlóval (kivéve, ha adjuváns vagy neoadjuváns terápia a nem visszatérő és nem metasztatikus NPC-hez), vagy bármely más antitest vagy gyógyszer, amely kifejezetten a T-sejt-kostimulációt vagy az immunellenőrzési útvonalakat célozza meg.
• A nem visszatérő, nem metasztatikus NPC, beleértve a definitív sugárkezelést (RT) és/vagy az indukciós, egyidejű vagy adjuváns kemoterápiát és a kiújulást, a gyógyító szándékú kezelés utolsó adagja közötti intervallumnak ˃ 6 hónapnak kell lennie.
• Bármely korábbi szisztémás terápia vagy sugárterápia klinikailag jelentős toxicitásának 0 vagy 1 fokozatúnak kell lennie az NCI CTCAE v 5.0 szerint – kivéve az alopecia, a szájszárazság, a dysgeusia, a dysphagia és a fáradtság. Azoknak a betegeknek, akiknek anamnézisében 3-4. fokozatú ciszplatinhoz kapcsolódó neuropátia szerepel, a regisztráció előtt a 0-2. Azok a betegek, akiknek a kórelőzményében halláskárosodás vagy bármilyen fokú ototoxicitás szerepel a korábbi ciszplatin miatt, megengedettek.
• Nincs előzetes palliatív RT a regisztrációt megelőző 30 napon belül. Ez magában foglalja a visszatérő/áttétes helyeken palliatív szándékkal adott RT-t. A besugárzott helyek nem lehetnek az egyetlen mérhető visszatérő betegség helyszínei.
• A regisztrációt megelőző 30 napon belül nincs jelentősebb sebészeti beavatkozás.
• Az elmúlt 6 hónapban nem fordult elő kórházi kezelést igénylő instabil angina.
• Az elmúlt 6 hónapban nem fordult elő szívinfarktus.
• A New York Heart Association funkcionális besorolása II. vagy jobb (a NYHA III/IV funkcionális besorolása nem támogatható). A tünetekkel járó koszorúér-betegségben, pangásos szívelégtelenségben vagy ismerten 50%-nál kisebb bal kamrai ejekciós frakcióban szenvedő betegeket a kezelőorvos véleménye szerint, adott esetben kardiológussal egyeztetve, gyógyszeres kezeléssel stabilan kontrollálni kell.
• Nincs korábban szívizomgyulladás.
• A vizsgálati regisztráció időpontjában nincs aktív fertőzés, amely IV antibiotikumot, IV vírusellenes vagy IV gombaellenes kezelést igényel.
• Nem szerepelt a kórelőzményben (nem fertőző) tüdőgyulladás, amely szteroidokat igényelt, vagy jelenlegi tüdőgyulladás, amely szteroidokat és/vagy immunszuppresszív terápiát igényel, idiopátiás tüdőfibrózis, gyógyszer által kiváltott tüdőgyulladás, tüdőgyulladás (azaz obliterans bronchiolitis) vagy idiopátiás pneumonitis.
• Nincs a kórelőzményében multirezisztens mycobacterium tuberculosis (TB) vagy aktív tbc, a kapott szisztémás kezelés alapján =< 2 évvel a regisztráció előtt. Megjegyzés: Azok a betegek, akiknek a kórtörténetében 2 évvel a regisztráció előtt kezelt tbc volt, engedélyezett.
• Nincs korábbi szilárd szerv- vagy csontvelő-transzplantáció.
• Nincsenek olyan állapotok, amelyek szisztémás kezelést igényelnek akár immunszuppresszív dózisú kortikoszteroiddal (> 10 mg prednizon vagy azzal egyenértékű napi), vagy más immunszuppresszív gyógyszerekkel a regisztrációt követő 14 napon belül. Aktív autoimmun betegség hiányában napi 10 mg-nál kisebb prednizon-ekvivalens belélegzett vagy helyi szteroidok és mellékvese-pótló dózisok megengedettek. Szteroid premedikáció megengedett a CT kontrasztanyaggal összefüggő allergiák megelőzésére. A dexametazon alkalmazása hányáscsillapító premedikációként a kemoterápia előtt szintén megengedett.

• Az elmúlt 2 évben nem fordult elő szisztémás kezelést (azaz betegségmódosító szereket, kortikoszteroidokat vagy immunszuppresszív szereket) igénylő aktív autoimmun betegség. Ide tartozhatnak (de nem kizárólagosan) azok a betegek, akiknek a kórtörténetében immunrendszeri eredetű neurológiai betegség, sclerosis multiplex, autoimmun (demyelinizáló) neuropátia, Guillain-Barre-szindróma, myasthenia gravis szerepel; szisztémás autoimmun betegségek, például SLE, rheumatoid arthritis, kötőszöveti betegségek, szkleroderma, gyulladásos bélbetegség (IBD), Crohn-betegség, fekélyes vastagbélgyulladás, autoimmun hepatitis, glomerulonefritisz; és olyan betegek, akiknek kórtörténetében toxikus epidermális nekrolízis (TEN), Stevens-Johnson szindróma vagy foszfolipid szindróma szerepel.

  • Megjegyzés: Vitiligo esetén a betegek beiratkozhatnak; típusú diabetes mellitus; hypothyreosis, hipofízis vagy mellékvese-elégtelenség, amely csak hormonpótlást igényel; alopecia; és/vagy szisztémás kezelést nem igénylő pikkelysömör. Azok a feltételek, amelyek külső eseményindító hiányában várhatóan nem ismétlődnek, megengedettek a regisztrációhoz.
• Nincs korábbi élő vakcina a regisztrációt megelőző 30 napon belül. Példák élő vakcinákra, de nem kizárólagosan, a következők: kanyaró, mumpsz, rubeola, varicella/zoster, sárgaláz, veszettség, BCG és tífusz elleni vakcina. A szezonális influenza elleni injekciós vakcinák általában elölt vírus elleni vakcinák, és megengedettek; azonban az intranazális influenza vakcinák (pl. FluMist bejegyzett védjegy) élő attenuált vakcinák, és nem engedélyezettek. A 2019-es koronavírus-betegség (COVID-19) elleni oltások engedélyezettek, amelyeket a részt vevő régió helyi gyógyszerfelügyeleti hatósága jóváhagyott.
• Nem ismert 3-4. fokozatú allergiás reakció vagy túlérzékenységi reakció a ciszplatinnal, karboplatinnal vagy gemcitabinnal szemben.
• Nincs ismert 4-es fokozatú túlérzékenységi (vagy infúziós) reakció a kórelőzményben bármely monoklonális antitesttel szemben. Azok a betegek, akik korábban 3. fokú túlérzékenységi (vagy infúziós) reakcióban szenvedtek, de elviselték az antitest-kezelés újrakezdését a megfelelő előgyógyszerezést követően.
• A 2. LÉPÉS REGISZTRÁCIÓ ELŐTT:

• A plazma EBV DNS gyűjtése a kiinduláskor minden beteg számára kötelező a 2. lépés regisztrációja és az indukciós kezelés előtt.

  • Megjegyzés: Az alapminta benyújtása kötegelt lesz.
• A 3. LÉPÉS ELŐTT REGISZTRÁCIÓ/RANDOMIZÁLÁS: CSAK PROGRESSZÍV BETEGSÉG (PD) NÉLKÜL:

• Minden betegnek legalább 3 ciklusban, de legfeljebb 6 ciklusban kell indukciós kezelésben részesülnie az 1. ciklustól számított 20 héten belül, az indukciós kezelés 1. napján (azaz a betegeknek az összes indukciós kezelést be kell fejezniük az 1. ciklustól számított 20 héten belül 1, beleértve a kezelési szüneteket is). A betegeknek 6 indukciós kezelési ciklust kell elvégezniük, kivéve a következő körülményeket:

  • Jelentős adag késések a kezeléssel összefüggő toxicitások következtében.
  • Interkurrens betegség(ek), amelyek miatt a beteg nem tudta folytatni az indukciós kezelést.
  • Megjegyzés: Ha egy beteg a fenti körülményektől eltérő okokból 6 ciklusnál kevesebb indukciós kezelést kapott, nem jogosult a randomizálásra.
• A 3. lépés regisztrációja/randomizálása előtt 30 napon belül CT-vizsgálat szükséges. Ha a legutóbbi vizsgálat nem ezen az időn belül történt, ismételt vizsgálatra van szükség a válasz értékeléséhez.
• Nem felelt meg egyetlen olyan kritériumnak sem, amely a vizsgálati kezelés végleges leállítását eredményezné az indukciós kezelési szakaszban.
• Meg kell felelnie az új fenntartó kezelési ciklus megkezdéséhez/újraindításához szükséges kritériumoknak.
• Nem tapasztaltak olyan nivolumabbal összefüggő autoimmun toxicitást, amely a nivolumab kezelés végleges leállítását eredményezné az indukciós kezelési szakaszban.

• A plazma EBV DNS gyűjtése az indukció utáni kezelés kötelező.

  • Megjegyzés: Az indukció utáni minta benyújtása kötegelt lesz.