Interwencja probiotyczna matki w celu poprawy zdrowia jelit (MPIGH)

Zahamowanie wzrostu u małych dzieci oznacza osłabienie wzrostu liniowego. W roku 2020 149,2 mln dzieci w wieku poniżej 5 lat miało zahamowanie wzrostu, co stanowi 22% przypadków zahamowania wzrostu na całym świecie. Karłowatość ma krótko- i długoterminowe konsekwencje w postaci zwiększonej zachorowalności i śmiertelności, upośledzenia rozwoju neurokognitywnego, upośledzonej odpowiedzi na szczepionki doustne i zwiększonego ryzyka chorób niezakaźnych. Zahamowanie rozwoju jest częściowo spowodowane środowiskową dysfunkcją jelit (EED), stanem enteropatycznym charakteryzującym się zmienioną przepuszczalnością jelit, naciekiem komórek odpornościowych oraz zmianami w architekturze kosmków i różnicowaniu komórek. EED może pomóc wyjaśnić, dlaczego suplementacja diety w czasie ciąży lub we wczesnym dzieciństwie ma minimalną wartość w korygowaniu karłowatości u dzieci. Rzeczywiście uważa się, że EED jest odpowiedzialny za 40% karłowatości u dzieci.

Zakłócenie funkcji bariery jelitowej wpływa na homeostazę immunologiczną jelit, przepływ składników odżywczych, a w konsekwencji na dysbiozę mikrobiomu jelitowego. Mikroflora jelitowa składa się ze 100 bilionów bakterii, które oddziałują z komórkami nabłonkowymi, warstwą śluzu i układem odpornościowym błony śluzowej, który równoważy tolerancję i funkcje efektorowe. Zatem mikrobiom jelitowy odgrywa ważną rolę w kształtowaniu reaktywności układu odpornościowego jelit. Bariera śluzowa i prawidłowa mikroflora jelitowa ograniczają kolonizację enteropatogenów. Napływ bakterii ze światła do krążenia ogólnoustrojowego reprezentuje translokację drobnoustrojów i inicjację ogólnoustrojowego procesu zapalnego poprzez rozpoznanie wzorców molekularnych związanych z patogenami (PAMP) przez receptory rozpoznawania wzorców (PRR) obecne na komórkach prezentujących antygen (APC). Trzy podstawowe procesy powodują uszkodzenie nabłonka, które jest tak ważne w EED: infekcja, niedożywienie i dysfunkcja układu odpornościowego. Liczne badania kliniczne pokazują, że wysiłki mające na celu skorygowanie niedożywienia za pomocą konwencjonalnych terapii oraz poprawy higieny i warunków sanitarnych nie przezwyciężają deficytów wzrostu o więcej niż około 10%. Rośnie zainteresowanie zastosowaniem probiotyków, które mogą umożliwić dekolonizację patogenów, poprawić funkcję bariery i przywrócić ogólną homeostazę jelit. Takie terapie znajdują się na wczesnym etapie badań, ale mogą mieć potencjał w rozwiązaniu globalnego obciążenia EED poprzez poprawę funkcji bariery i patofizjologii jelit.

Kolonizacja jelit przez enteropatogeny jest powszechna u dzieci z EED. Należą do nich gatunki ETEC, Campylobacter, Shigella i Salmonella. Spójne dane z Bangladeszu i Zambii pokazują, że dzieci z opornym na leczenie zahamowaniem wzrostu są nosicielami średnio czterech patogenów, podczas gdy w grupie kontrolnej mniej niż dwa. Istnieją również wyraźne dowody na zmieniony skład mikroflory u dzieci z EED.

Probiotyki mogą służyć przezwyciężeniu problemu EED poprzez wszystkie mechanizmy chorobotwórczości, dostarczając dodatkowych bakterii, które mogą pomóc w dekolonizacji jelitowej mikroorganizmów chorobotwórczych (zmiana niszy mikrobiologicznej), promowaniu gojenia nabłonka, poprawie wchłaniania składników odżywczych i przywróceniu właściwej równowagi immunologicznej between tolerance and responsiveness.

Do tej pory badania nad karłowatością u dzieci skupiały się na małych dzieciach. Coraz bardziej docenia się jednak fakt, że karłowatość często rozpoczyna się w macicy, a uwaga skupia się na zdrowiu kobiet i ciąży. Na przykład w serii Lancet 2021 na temat niedożywienia matek i dzieci stwierdza się, że „Inwestycje mające na celu ograniczenie niedożywienia kobiet są ważne nie tylko dla zdrowia kobiet, ale także dla zdrowia i odżywiania ich dzieci”. Wyniki przeprowadzone na obszarach wiejskich Bangladeszu ujawniają słaby przyrost masy ciała w czasie ciąży, co ostatecznie prowadzi do wewnątrzmacicznego ograniczenia wzrostu, niskiej masy urodzeniowej, a ostatecznie do zahamowania wzrostu i wyniszczenia płodu. Co więcej, inne badanie zakończone niedawno w slumsach w Dhace w Bangladeszu wykazało wysoką częstość występowania EED wśród niedożywionych kobiet. Histopatologia jelit była nieprawidłowa u ponad 80% kobiet. Postulujemy, że opóźnienie wzrostu w macicy jest następstwem EED u matki w okresie ciąży i laktacji. Prowadzi to do ogólnoustrojowego stanu zapalnego, co prowadzi do niekorzystnego podziału składników odżywczych i zmniejszenia ich dostępności.

W ramach tego badania zbadane zostaną ramy koncepcyjne mówiące, że dobrze znany probiotyk, który może poprawić skład mikroflory jelitowej, może również zmniejszać biomarkery zapalenia jelit i zdrowia jelit. Przywróci to zdrową sygnalizację drobnoustrojów do nabłonka gospodarza, poprawi funkcję bariery poprzez wydzielanie śluzu i czynników przeciwdrobnoustrojowych oraz poprawi dostępność składników odżywczych.