Nituzumab plus serplulimab w połączeniu z SBRT w leczeniu raka szyjki macicy

Kryteria przyjęcia:

• 1) Potencjalni uczestnicy zostaną włączeni do tego badania dobrowolnie i przedstawią pisemną świadomą zgodę, wykazując zdolność do przestrzegania zaplanowanych wizyt i powiązanych procedur.

  2) Do włączenia kwalifikują się osoby w wieku od 18 do 75 lat. 3) Pacjenci z histologicznie lub cytologicznie potwierdzonym rakiem płaskonabłonkowym szyjki macicy i udokumentowaną progresją choroby niereagującą na leczenie. Należy zaznaczyć, że wymagane jest potwierdzenie pierwotnej tkanki guza pierwotnego w raporcie patologicznym.

  4) Niekwalifikacja z powodu niepowodzenia standardowego leczenia systemowego w przypadku przetrwałego, nawrotowego lub przerzutowego raka szyjki macicy (definiowanego jako progresja lub nawrót w ciągu sześciu miesięcy po co najmniej jednym cyklu standardowego leczenia systemowego; pacjentki, które wcześniej otrzymywały anty-PD-1/PD Można nadal rozważyć leczenie przeciwciałem L1 i osiągnąć CR, PR lub SD ≥ 6 miesięcy).

  5) Nie nadaje się do leczenia miejscowego, takiego jak chirurgia lub radioterapia. 6) Pomiędzy zakończeniem wcześniejszej terapii systemowej a podaniem badanego leku musi upłynąć co najmniej czterotygodniowy odstęp. Ponadto wszelkie zdarzenia niepożądane związane z leczeniem muszą ustąpić do stopnia ≤1 według CTCAE V5.0 (z wyłączeniem wypadania włosów i zmęczenia).

  7) Co najmniej jedna mierzalna zmiana musi służyć jako zmiana docelowa zgodnie z kryteriami RECIST V1.1.

  8) Konieczna jest także obecność co najmniej jednej zmiany niebędącej celem docelowym, która kwalifikuje się do SBRT.

  9) Wynik statusu wydajności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) powinien wynosić 0 lub 1.

  10) Oczekiwany czas przeżycia powinien przekraczać 12 tygodni 11) Kobiety zdolne do rozrodu muszą stosować skuteczną antykoncepcję przez cały okres badania i przez co najmniej pięć miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku 12) Pacjenci muszą wyrazić zgodę na dostarczenie wystarczającej ilości tkanki nowotworowej próbki do wykrywania ekspresji EGFR, w tym zarchiwizowane próbki nowotworu (bloki parafinowe lub odpowiednia liczba niewybarwionych preparatów spełniających wymagania badania); jeśli nie są dostępne żadne archiwalne próbki tkanki nowotworowej, pacjenci muszą wyrazić zgodę na biopsję z miejsca guza. 13）Dobra czynność narządów i czynność krwiotwórcza szpiku kostnego.

Kryteria wyłączenia:

1. Zdiagnozowano nowotwory inne niż rak podstawnokomórkowy, rak płaskonabłonkowy skóry, rak in situ wyleczony chirurgicznie i (lub) rak brodawkowaty tarczycy wyleczony chirurgicznie w ciągu 5 lat przed podaniem dawki początkowej. Uczestnicy muszą mieć typ patologiczny inny niż rak płaskonabłonkowy szyjki macicy.
2. Do włączenia kwalifikują się uczestnicy zgłaszający się z objawami klinicznymi lub wymagający drenażu z powodu wysięku w jamie opłucnej, wodobrzusza lub wysięku osierdziowego, z wyjątkiem tych, u których wysięk nie wymaga drenażu lub ustaje drenaż w ciągu 3 dni bez znaczącego wzrostu.
3. Uczestnicy, którzy są zaplanowani lub przeszli wcześniej przeszczepienie narządu lub szpiku kostnego.
4. Do badania mogą kwalifikować się osoby z ostrym lub przewlekłym aktywnym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B lub C, u których poziom DNA HBV jest większy niż 200 IU/ml lub 103 kopii/ml lub mają pozytywny wynik na obecność przeciwciał anty-HCV, a poziom HCV-RNA przekracza granicę wykrywalności. Ponadto kwalifikować się mogą również osoby z ostrym lub przewlekłym aktywnym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B lub C, które były leczone lekami przeciwwirusowymi będącymi analogami nukleozydów i których poziom DNA lub RNA wirusa HBV jest poniżej określonych kryteriów lub poniżej granicy wykrywalności.
5. Do badania można uwzględnić osoby z przerzutami do opon mózgowo-rdzeniowych lub objawowymi przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Ponadto osoby z bezobjawowymi przerzutami do mózgu, które były leczone i których objawy ustabilizowały się przez co najmniej 2 tygodnie, również mogą się kwalifikować, jeśli spełniają określone kryteria: obecność mierzalnych zmian poza OUN; brak przerzutów do niektórych obszarów mózgu; brak historii krwotoku śródczaszkowego; przerwanie terapii hormonalnej co najmniej 14 dni przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku.
6. Każde zagrażające życiu krwawienie w ciągu ostatnich 3 miesięcy, w tym konieczność transfuzji krwi, interwencji chirurgicznej, leczenia miejscowego lub trwającej terapii farmakologicznej.
7. Jakakolwiek zakrzepica tętnicza, zator lub niedokrwienie występujące w ciągu ostatnich 6 miesięcy, np. zawał mięśnia sercowego, niestabilna dusznica bolesna lub udar naczyniowy mózgu. Nie uwzględnia się historii jakichkolwiek znaczących zdarzeń zakrzepowo-zatorowych w ciągu ostatnich 3 miesięcy, takich jak zakrzepica żył głębokich lub jakiekolwiek inne zdarzenie zakrzepowo-zatorowe (zakrzepica związana z miejscem wprowadzenia cewnika do cewnika lub cewnika do żyły centralnej, zakrzepica żył powierzchownych lub stabilna zakrzepica po leczeniu). „istotny” incydent zakrzepowo-zatorowy).
8. Zakrzep żyły wątrobowej obejmujący zarówno pień wątroby, jak i lewą i prawą gałąź lub obejmujący zarówno pień, jak i żyłę krezkową górną, żyłę główną dolną; skrzeplina żyły głównej górnej, zespół żyły głównej górnej.
9. Naciek nowotworu otaczających ważnych narządów lub naczyń krwionośnych (takich jak duże naczynia śródpiersia, żyła główna górna, żyła główna dolna, aorta brzuszna, naczynia biodrowe, tchawica, przełyk itp.) lub ryzyko rozwoju przetoki tchawiczo-przełykowej lub przetoki przełykowo-opłucnowej.
10. Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, ze skurczowym ciśnieniem krwi ≥150 mmHg lub rozkurczowym ciśnieniem krwi ≥100 mmHg, przełomem nadciśnieniowym w wywiadzie lub nadciśnieniowym zawałem mózgu.
11. Objawowa zastoinowa niewydolność serca (klasyfikacja II-IV New York Heart Association). Objawowa lub niekontrolowana arytmia. Wydłużenie odstępu QT, QTcF > 470 ms.
12. Ciężka skłonność do krwawień lub zaburzenia krzepnięcia lub aktualnie stosowane leczenie trombolityczne.
13. Perforacja przewodu pokarmowego i/lub przetoka w wywiadzie w ciągu ostatnich 6 miesięcy, niedrożność jelit w wywiadzie (w tym niepełna niedrożność jelit wymagająca żywienia pozajelitowego), choroba zapalna jelit lub rozległa resekcja jelita (częściowa resekcja jelita grubego lub rozległa resekcja jelita cienkiego z przewlekłą biegunką), choroba Leśniowskiego-Crohna choroba, wrzodziejące zapalenie jelita grubego lub przewlekła biegunka.
14. Śródmiąższowe zapalenie płuc w wywiadzie, polekowe zapalenie płuc, popromienne zapalenie płuc, idiopatyczne zapalenie płuc lub aktywne zapalenie płuc. 15) Aktywna gruźlica (TB), którzy obecnie otrzymują leczenie przeciwgruźlicze lub otrzymali leczenie przeciwgruźlicze w ciągu 1 roku przed rozpoczęciem badania.

16) Osoby zakażone ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) (dodatni wynik przeciwciał HIV 1/2), ze stwierdzoną aktywną infekcją kiłą.

17) Ciężkie infekcje, które są aktywne lub słabo kontrolowane. Ciężka infekcja w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki, w tym między innymi hospitalizacja z powodu infekcji, posocznicy lub ciężkich powikłań zapalenia płuc.

18) Doustne lub dożylne podanie antybiotyków terapeutycznych w ciągu 1 tygodnia przed rozpoczęciem badania.

19) Aktywne układowe choroby autoimmunologiczne lub występowanie takich chorób w ciągu ostatnich 2 lat (łuszczyca, łysienie, bielactwo nabyte lub choroba Gravesa-Basedowa, które nie wymagają leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat, niedoczynność tarczycy wymagająca jedynie zastępczej terapii hormonami tarczycy oraz można uwzględnić cukrzycę typu 1 wymagającą jedynie insulinoterapii zastępczej). Znana jest historia pierwotnego niedoboru odporności. Tylko osoby z dodatnimi przeciwciałami autoimmunologicznymi muszą zostać potwierdzone przez badacza na obecność chorób autoimmunologicznych. 20) W ciągu ostatnich 4 tygodni stosowałeś lek immunosupresyjny, z wyjątkiem kortykosteroidów stosowanych miejscowo lub wziewnie, albo kortykosteroidów w fizjologicznych dawkach ogólnoustrojowych (tj. nie więcej niż 10 mg prednizonu lub równoważnych dawek dobowych innych kortykosteroidów) stosowanych w łagodzeniu trudności w oddychaniu związane z takimi schorzeniami jak astma lub przewlekła obturacyjna choroba płuc.

21) Otrzymałeś żywą atenuowaną szczepionkę w ciągu ostatnich 4 tygodni lub planujesz ją otrzymać w trakcie badania.

22) W ciągu ostatnich 4 tygodni otrzymywałeś ogólnoustrojową terapię immunostymulującą.

23) W ciągu ostatnich 4 tygodni przeszedłeś poważny zabieg chirurgiczny (kraniotomię, torakotomię lub laparotomię) lub masz niezagojoną ranę, owrzodzenie lub złamanie.

24) Chorujesz na niekontrolowane/nieuleczalne zaburzenie metaboliczne lub inną niezłośliwą chorobę nowotworową narządu, chorobę ogólnoustrojową lub powikłania związane z nowotworem, które mogą skutkować większym ryzykiem medycznym i/lub niepewnością w ocenie przeżycia.

25) Pacjent cierpi na jakąkolwiek inną ostrą lub przewlekłą chorobę, chorobę psychiczną lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które mogą zwiększać ryzyko udziału w badaniu lub otrzymania badanego leku lub zakłócać interpretację wyników badania zgodnie z ustaleniami badacza.

26) Pacjent otrzymywał wcześniej nintedanib lub inną terapię anty-EGFR. 27) Pacjent był już wcześniej leczony sunitynibem. 28) Wcześniejsze leczenie przeciwciałem anty-CTLA-4.

29) Wiadomo, że jest uczulony na którykolwiek składnik niwolumabu lub siltuksymabu; lub u pacjenta w przeszłości wystąpiła ciężka reakcja alergiczna na inne przeciwciała monoklonalne.

30) Otrzymał jakiekolwiek leczenie przeciwnowotworowe w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem badania: chemioterapia ogólnoustrojowa (okres wymywania doustnej fluoropirymidyny wynosi 2 tygodnie), terapia hormonalna, terapia celowana (okres wymywania terapii celowanej drobnocząsteczkowo wynosi 2 tygodnie lub 5,5 okresu półtrwania, w zależności od tego, który okres jest dłuższy), immunoterapię, terapię embolizacją guza lub terapię tradycyjną medycyną chińską ze wskazań przeciwnowotworowych itp.

31) Pacjentki w ciąży lub karmiące piersią.