Badanie Spotlight: Wczesna identyfikacja zakażeń pooperacyjnych przy użyciu ultrasonografii przyłóżkowej. (SPOTLIGHT)

Tło:<\/p>

Zakażenia miejsca operowanego (SSI) pozostają poważnym problemem w opiece pooperacyjnej, szczególnie po dużych nagłych operacjach jamy brzusznej (MEAS), gdzie wskaźniki zakażeń wahają się od 8% do 23%, w zależności od szeregu czynników ryzyka związanych z pacjentem (endogennych) i związanych z operacją (egzogennych). SSI wiążą się ze znacznym obciążeniem klinicznym i ekonomicznym, w tym 2- do 11-krotnym wzrostem śmiertelności (bezwzględnie 7,4%), przedłużonym pobytem w szpitalu, dodatkowymi zabiegami chirurgicznymi i ponownymi hospitalizacjami. Ponadto, szacowane koszty opieki zdrowotnej wynoszą 3,3 miliarda dolarów w Stanach Zjednoczonych i 1,47-19,1 miliarda euro w Europie.<\/p>

Nagromadzenie płynu podskórnego, takie jak surowiczaki i krwiaki, może stanowić ognisko wzrostu bakterii i upośledzać gojenie ran, predysponując tym samym pacjentów do SSI. Jednakże wczesne wykrycie takich zbiorników płynu jest trudne przy użyciu rutynowej pooperacyjnej oceny klinicznej.<\/p>

Tradycyjne badanie kliniczne i inspekcja rany, często zgodnie z kryteriami CDC dla SSI, utrudniają dokładne rozpoznanie i zgłaszanie rzeczywistych SSI, potencjalnie pomijając głębokie lub małe zbiorniki płynu. W rezultacie, SSI mogą pozostać niewykryte aż do wypisu, a zgłaszane wskaźniki wahają się od 12% do 84%.<\/p>

W porównaniu z wytycznymi CDC dotyczącymi identyfikacji SSI, które są subiektywne w interpretacji ze względu na czynnik arbitralny „rozpoznania przez lekarza prowadzącego”. Natomiast system punktacji ran ASEPSIS oferuje bardziej obiektywną ocenę i wykazał większą wiarygodność w identyfikacji SSI, choć wciąż opiera się na obserwowalnych objawach klinicznych.<\/p>

Ultrasonografia (POCUS) w miejscu opieki zyskuje coraz większe zainteresowanie jako nieinwazyjna i dostarczająca obraz w czasie rzeczywistym metoda obrazowania, która może usprawnić wczesne wykrywanie gromadzenia się płynu podskórnego. Kilka badań wykazało przydatność POCUS w identyfikacji kieszeni płynu, umożliwiając terminowy drenaż i ukierunkowane postępowanie, potencjalnie zmniejszając ryzyko SSI. Jednakże, zależnie od poziomu doświadczenia operatora, w literaturze odnotowano również sprzeczne wyniki dotyczące dokładności POCUS w ocenie zbiorników płynu prowadzących do SSI. Niektóre dowody sugerują, że POCUS w połączeniu z badaniem fizykalnym może poprawić precyzję diagnostyczną.<\/p>

Pomimo rosnącego zainteresowania POCUS w pooperacyjnej ocenie ran, brakuje wystandaryzowanych protokołów rutynowego stosowania ultrasonografii w pooperacyjnej ocenie ran, a związek między płynem wykrytym za pomocą ultradźwięków a rozwojem SSI pozostaje niewystarczająco zbadany. Ponadto, zgodnie z naszą najlepszą wiedzą, nie ma wcześniejszych badań oceniających, czy POCUS dodaje wartość diagnostyczną przy stosowaniu w połączeniu z ASEPSIS w identyfikacji SSI.<\/p>

Cel badania:<\/p>

Celem tego prospektywnego badania jest ocena przydatności diagnostycznej ultrasonografii przyłóżkowej we wczesnym wykrywaniu nagromadzenia płynu podskórnego po laparotomii oraz jego korelacji z rozwojem SSI. Ponadto, badanie oceni, czy POCUS w połączeniu z systemem punktacyjnym ASEPSIS poprawia dokładność diagnostyczną w identyfikacji SSI w porównaniu z zastosowaniem każdej z metod osobno, z celem usprawnienia wczesnego wykrywania i pooperacyjnego nadzoru nad zakażeniami.<\/p>

Dodatkowo, chcemy szczegółowo opisać fenotyp ran po laparotomii i ich środowisko mikrobiologiczne.<\/p>

Hipoteza:<\/p>

Hipoteza główna:<\/p>

POCUS może wykryć subkliniczne nagromadzenie płynu podskórnego wcześniej niż objawy kliniczne SSI po laparotomii, a połączenie POCUS z systemem punktacyjnym ASEPSIS poprawia dokładność diagnostyczną w identyfikacji SSI w porównaniu z każdą metodą osobno.<\/p>

Hipoteza drugorzędna:<\/p>

Większe podskórne zbiorniki płynu wykryte przez POCUS są związane ze zwiększonym ryzykiem rozwoju SSI po laparotomii.<\/p>

Profile mikrobiologiczne skorelowane z ryzykiem SSI mogą służyć jako wczesny niezależny wskaźnik podatności na zakażenie.<\/p>

Metodologia<\/p>

Procedura ultrasonografii w miejscu opieki i środki kontroli obciążenia (bias).<\/p>

Ocena przed-POCUS:<\/p>

Po uzyskaniu świadomej zgody, nacięcie laparotomijne każdego pacjenta i okolica zostaną poddane wstępnej ocenie pod kątem SSI za pomocą fotografii, obiektywnej oceny i pobrania próbek mikrobiologicznych.<\/p>

Między 1. a 3. dobą pooperacyjną (POD) i przed pierwszym badaniem ultrasonograficznym (POCUS), jako część interwencji, zostanie pobrany jeden wymaz mikrobiologiczny z zamkniętego nacięcia i okolicznej skóry. Każda rana zostanie sfotografowana, a obiektywna ocena rany zostanie przeprowadzona przy użyciu systemu punktacji ASEPSIS.<\/p>

Ta sekwencja – pobranie próbki mikrobiologicznej, a następnie punktacja ASEPSIS przed jakimkolwiek badaniem POCUS – ma na celu zapobieżenie zanieczyszczeniu posiewów i zminimalizowanie tendencyjności oceny. Przeprowadzenie obiektywnej oceny przed ultrasonografią zapewnia, że wyniki POCUS nie wpływają na punktację ASEPSIS ani na kliniczne wrażenie zakażenia.<\/p>

Protokół POCUS:<\/p>

Aby monitorować nagromadzenie płynu podskórnego i wykrywać wczesne oznaki zakażenia miejsca operowanego (SSI), każdy pacjent przejdzie w okresie pooperacyjnym łącznie trzy standaryzowane badania ultrasonograficzne w miejscu opieki (POCUS). Oceny te będą przeprowadzane w określonych odstępach czasowych: POD 1-3, POD 4-6 i POD 7-9. Ten oparty na odstępach czasowych harmonogram obrazowania został wybrany, aby zapewnić strukturalne pokrycie czasowe krytycznego wczesnego okresu pooperacyjnego przy jednoczesnym zapewnieniu wykonalności klinicznej i minimalizacji obciążenia pacjenta. Codzienna ultrasonografia lub ustalone stałe dni uznano za niepraktyczne ze względu na ograniczenia zasobów i potencjalnie ograniczoną dodatkową wartość diagnostyczną. Wybrane punkty czasowe mają na celu uchwycenie dynamicznej ewolucji pooperacyjnych zbiorników płynu i ułatwienie korelacji z późniejszymi wynikami klinicznymi.<\/p>

Badania będą przeprowadzane w sterylnych warunkach: głowica ultrasonograficzna zostanie przykryta sterylną osłoną, a skóra pacjenta zostanie oczyszczona chusteczkami odkażającymi przed i po każdym skanie.<\/p>

Badanie zostanie przeprowadzone u pacjenta w pozycji leżącej na plecach. Wysokiej częstotliwości głowica liniowa (1-12 MHz) zostanie umieszczona na nacięciu, orientując ją w kierunku kresy białej. Zbiorniki płynu będą oceniane zarówno w płaszczyźnie podłużnej, jak i poprzecznej, aby dokładnie scharakteryzować ich maksymalną długość i głębokość. Strukturalny szablon raportu ultrasonograficznego (Załącznik 1) zostanie użyty i udokumentowany wraz z odpowiadającymi mu zdjęciami elektronicznymi. Szablon ten został opracowany na potrzeby tego badania, opierając się na kryteriach ASEPSIS, klasyfikacji ran CDC i wcześniejszych opublikowanych pracach (5,6,11,21). Został zaprojektowany do ultrasonografii w miejscu opieki przez klinicystów o różnym poziomie przeszkolenia w zakresie ultrasonografii i dlatego ma na celu połączenie rygoru metodologicznego z możliwością uogólnienia i praktycznym zastosowaniem w rzeczywistych warunkach klinicznych.<\/p>

Szkolenie i kontrola jakości:<\/p>

Główny badacz (TM) przejdzie formalne szkolenie z ultrasonografii pod nadzorem konsultanta radiologa, a następnie zapewni strukturalne szkolenie wszystkim uczestniczącym badaczom we wszystkich ośrodkach. To scentralizowane podejście ma na celu zapewnienie spójnej techniki badania i przestrzegania standardowych protokołów. Chociaż, ze względu na lokalny harmonogram i ograniczenia w przepływie pracy, nie można zagwarantować, że ten sam badacz zawsze przeprowadzi wszystkie seryjne badania u danego pacjenta, standardowe szkolenie ma na celu zminimalizowanie zmienności między oceniającymi i tym samym wzmocnienie ogólnej wiarygodności zebranych danych.<\/p>

Aby zminimalizować tendencyjność oceny, wszystkie dane z fotografii i ultrasonografii będą prospektywnie gromadzone zgodnie ze standardowym protokołem akwizycji we wszystkich uczestniczących ośrodkach. Dane te będą przeglądane przez 2 klinicystów formalnie przeszkolonych w zakresie ultrasonografii w miejscu opieki (POCUS), którzy niezależnie i indywidualnie dokonają oceny według ASEPSIS i proponowanej skali ryzyka SSI SPOTLIGHT. Oceniający będą pozbawieni dostępu do identyfikatorów pacjenta, przydziału leczenia i wyników klinicznych. Aby zapewnić spójność między ośrodkami badawczymi, dla wszystkich oceniających zostaną zastosowane te same kryteria szkolenia i ramy oceny. Rzetelność między oceniającymi zostanie oceniona przy użyciu odpowiednich metod statystycznych (np. kappa Cohena dla zmiennych kategorialnych lub współczynnik korelacji wewnątrzklasowej (ICC) dla pomiarów ciągłych). W przypadkach znaczącej niezgodności może być konsultowany trzeci ekspert w celu osiągnięcia konsensusu. Proces ten ma na celu zapewnienie obiektywnej interpretacji obrazu i wzmocnienie rygoru metodologicznego badania.<\/p>

Zintegrowana ocena i obserwacji:<\/p>

Każda sesja POCUS będzie połączona z fotografią i powtórnymi obiektywnymi ocenami przy użyciu systemu punktacji ASEPSIS, z bieżącą klasyfikacją jako powierzchowne, głębokie lub w obrębie narządów/jamy na podstawie kryteriów CDC dla SSI. Wszystkie dane, w tym wyniki kliniczne i obrazowanie, będą systematycznie dokumentowane w bezpiecznej bazie danych REDCap.<\/p>

Jako część procesu obserwacji po 7 i 30 dniach, włączeni pacjenci będą kontaktowani telefonicznie, a elektroniczny rejestr zdrowia zostanie przejrzany po początkowej operacji każdego pacjenta, aby odnotować wyniki gojenia ran, wszystkie hospitalizacje z jakiejkolwiek przyczyny i związane z SSI.<\/p>

Zbieranie danych:<\/p>

Dane będą rejestrowane prospektywnie w szpitalnym dzienniku operacyjnym (Sundhedsplatformen, Epic Systems Corp, Verona, USA), a następnie gromadzone w dedykowanej bazie danych REDCap. Dla każdego pacjenta zostaną odnotowane: cechy demograficzne (wiek, płeć, wskaźnik masy ciała), rozpoznanie, stan odżywienia (poziom albumin w surowicy), stan niedokrwistości (poziom hemoglobiny), choroby współistniejące (choroby układu krążenia, choroby płuc, cukrzyca), status wydolności WHO (World Health Organization), wynik klasyfikacji ASA (American Society of Anesthesiologists) i wyniki śródoperacyjne, klasyfikacja ran chirurgicznych wg CDC.<\/p>

Szacowanie liczebności próby:<\/p>

Odpowiedzialny główny badacz będzie codziennie przesiewać ostatnie 24 godziny operacji jamy brzusznej w celu zidentyfikowania potencjalnych uczestników projektu. Wszyscy dostępni kwalifikujący się pacjenci w okresie rekrutacji zostaną skontaktowani i poproszeni o udział.<\/p>

Badanie ma charakter eksploracyjny i ma na celu włączenie wszystkich przypadków. Badanie prospektywne zostało wybrane zamiast RCT, aby zapewnić rzeczywiste i najbardziej zewnętrznie trafne wyniki, z poszanowaniem projektu badania. Główna analiza opiera się na wykrywaniu różnicy w 30-dniowym wskaźniku zakażenia miejsca operowanego (SSI) między pacjentami z i bez pooperacyjnych podskórnych zbiorników płynu w ultrasonografii w miejscu opieki. Wcześniejsza literatura podaje klinicznie istotne różnice w ryzyku SSI w zależności od obecności płynu w USG, w tym znacznie wyższe wskaźniki SSI wśród pacjentów ze zbiornikami płynu (7). Aby uniknąć opierania się na najbardziej skrajnych opublikowanych szacunkach, zastosowaliśmy konserwatywne założenia przy planowaniu mocy. Przyjęliśmy wskaźnik SSI na poziomie 35% wśród pacjentów ze zbiornikami płynu i 10% wśród pacjentów bez zbiorników płynu. Przy dwustronnym poziomie α 0,05 i mocy 80%, w przypadku równych liczebności grup potrzebnych jest około 86 pacjentów. Ponieważ częstość występowania zbiorników płynu, a tym samym podział grup, jest niepewny, rozważaliśmy scenariusze nierównowagi (na przykład 40:60 lub 30:70), które zwiększają wymaganą całkowitą liczbę pacjentów. Dlatego zamierzamy zrekrutować 100 pacjentów, aby zapewnić odpowiednią moc dla głównej analizy i uwzględnić niekompletne obrazowanie i utratę z obserwacji.<\/p>

Cele drugorzędne, w tym wydajność diagnostyczna ASEPSIS, POCUS i ich połączenia (porównania oparte na AUROC), są uważane za eksploracyjne i będą interpretowane odpowiednio.<\/p>

Metody statystyczne:<\/p>

Głównym celem analizy statystycznej jest ocena zdolności prognostycznej wyniku punktacji ASEPSIS, wyników ultrasonografii w miejscu opieki (POCUS) i ich połączenia we wczesnym wykrywaniu zakażeń miejsca operowanego (SSI). Dyskryminacja zostanie oceniona za pomocą pola powierzchni pod krzywą charakterystyki operatora odbiornika (AUROC), która służy jako podstawowa metryka analityczna dla trafności prognozowania. Osobne modele regresji logistycznej zostaną zbudowane dla ASEPSIS i POCUS, a także model połączony uwzględniający oba parametry. Porównania między AUROC zostaną przeprowadzone przy użyciu testu DeLonga w celu oceny statystycznie istotnych różnic w zdolności dyskryminacyjnej między modelami.<\/p>

Zmienne kategoryczne zostaną zestawione jako częstości i procenty przy użyciu testu chi-kwadrat lub dwustronnego dokładnego testu Fishera, w zależności od potrzeb. Zmienne ciągłe zostaną ocenione pod kątem normalności rozkładu wizualnie za pomocą histogramów i wykresów QQ. W zależności od rozkładu, zostaną przedstawione jako średnia ± odchylenie standardowe (SD) lub mediana z rozstępem międzykwartylowym (IQR) i porównane przy użyciu testu t lub testu Manna-Whitneya U.<\/p>

Klinicznie istotne zmienne oraz te zidentyfikowane w wcześniejszej literaturze zostaną wybrane a priori do włączenia do jednoczynnikowej regresji logistycznej w celu zidentyfikowania potencjalnych czynników ryzyka dla SSI. Ponadto, związek między objętością płynu podskórnego w POCUS a punktacją ASEPSIS zostanie zbadany przy użyciu współczynników korelacji Pearsona lub Spearmana, w zależności od założeń dotyczących rozkładu. Wydajność diagnostyczna ASEPSIS, POCUS i ich połączenia zostanie oceniona poprzez obliczenie czułości, swoistości, dodatniej wartości predykcyjnej (PPV), ujemnej wartości predykcyjnej (NPV) i AUROC.<\/p>

Wszystkie testy statystyczne będą dwustronne, a wartości p ≤ 0,05 będą uważane za statystycznie istotne.<\/p>

Wszystkie analizy statystyczne zostaną przeprowadzone przy użyciu oprogramowania SPSS (wersja 21.0; SPSS Inc, Chicago, IL, USA).<\/p>

Względy etyczne:<\/p>

Badanie będzie prowadzone zgodnie z zasadami Deklaracji Helsińskiej i Ogólnego Rozporządzenia o Ochronie Danych (GDPR). Protokół zostanie przedłożony lokalnym komisjom etyki badań oraz Urzędowi Ochrony Danych Osobowych (w Danii Duńskiej Agencji Ochrony Danych) do zatwierdzenia. Badacz poinformuje również komisję etyki badań i Duńską Agencję Ochrony Danych o wszelkich istotnych lub znaczących zmianach w protokole. Badanie zostanie zarejestrowane w międzynarodowej bazie danych www.clinicaltrials.gov oraz OSF przed rozpoczęciem.<\/p>

Wszyscy pacjenci biorący udział w badaniu muszą wyrazić ustną i pisemną świadomą zgodę przed włączeniem do badania. Obowiązkiem badacza jest poinformować pacjentów w taki sposób, aby byli w pełni świadomi wszystkich aspektów badania. W odniesieniu do informacji pacjenta, badacz jest również zobowiązany do zachowania tajemnicy lekarskiej.<\/p>

Pacjenci mogą w każdej chwili wycofać zgodę na udział w badaniu. Jeśli pacjent zdecyduje się to zrobić, nie wpłynie to negatywnie na relację pacjenta z badaczem lub szpitalem, a pacjent nadal będzie otrzymywał najlepsze leczenie, jakie szpital może zaoferować.<\/p>

Pacjenci wykazujący objawy SSI lub innych chorób w okresie badania będą leczeni zgodnie z praktyką kliniczną oddziału.<\/p>

Wykorzystanie dokumentacji medycznej:<\/p>

Dokumentacja medyczna będzie przeglądana zarówno przed, jak i po uzyskaniu świadomej zgody. Przed wyrażeniem zgody, dokumentacja medyczna będzie przeglądana wyłącznie w celu oceny kwalifikowalności według z góry określonych kryteriów włączenia i wyłączenia. Po uzyskaniu świadomej zgody, odpowiednie dane z dokumentacji medycznej będą wykorzystywane do prowadzenia badania, obserwacji, zbierania danych, monitorowania i analizy.<\/p>

Informacja i zgoda pacjentów:<\/p>

Wszyscy pacjenci poddawani laparotomii w uczestniczących ośrodkach, którzy spełniają wcześniej opisane kryteria, zostaną zaproszeni do udziału w badaniu.<\/p>

Informacja o badaniu zostanie przekazana po operacji, jako część opieki pooperacyjnej i dalszej obserwacji. Pisemna informacja o badaniu również wtedy zostanie przekazana (Załącznik). Pacjent zostanie poinformowany o możliwości obecności osoby bliskiej. W razie potrzeby, informacja zostanie wstrzymana do czasu obecności osoby bliskiej. Pacjent i jego osoba bliska zostaną również poinformowani ustnie o badaniu.<\/p>

Informacji udzielą badacze lub pielęgniarka projektu. Informacja będzie przekazana możliwie bez przerw i najlepiej w oddzielnym pomieszczeniu. Pacjent i osoba bliska otrzymają czas na rozważenie prośby.<\/p>

Odpowiednie przepisy komisji etyki badań dotyczące świadomej zgody będą przestrzegane. Informacja i formularz zgody dla pacjenta są w załączniku.<\/p>

Ryzyko, skutki uboczne, niedogodności itp.:<\/p>

Badanie to nie wiąże się z ryzykiem ani skutkami ubocznymi dla pacjentów. Opieka świadczona podczas całego pobytu lub w okresie ambulatoryjnym nie będzie negatywnie dotknięta przez nasze badanie. Wręcz przeciwnie, zwiększone skupienie na monitorowaniu pooperacyjnego SSI może w przyszłości prowadzić do lepszej opieki nad pacjentami. Wszelkie nieprzewidziane zagrożenia i skutki uboczne będą monitorowane i udokumentowane dla bezpieczeństwa pacjentów.<\/p>

Odszkodowanie za obrażenia:<\/p>

Odszkodowanie za obrażenia zostanie zapewnione za pośrednictwem „Patienterstatningsordningen” dla kwalifikujących się pacjentów. W razie jakichkolwiek wątpliwości, badacz ma obowiązek pokierować i doradzić uczestnikom w procesie aplikacji.<\/p>

Znaczenie/Wpływ:<\/p>

Badanie to ma na celu dostarczenie rzeczywistych spostrzeżeń na temat przydatności POCUS wraz z ASEPSIS jako rozszerzenia wytycznych CDC do wczesnego wykrywania SSI, co zmniejszyłoby chorobowość, śmiertelność i obciążenie ekonomiczne systemu opieki zdrowotnej.<\/p>

Ponadto, badanie ma na celu ustalenie optymalnej wartości granicznej wielkości podskórnego zbiornika płynu, aby ułatwić wczesne decyzje terapeutyczne, z drenażem lub bez.<\/p>