Studie Spotlight: Časná identifikace pooperačních infekcí pomocí ultrazvuku u lůžka. (SPOTLIGHT)

Pozadí:
Infekce v místě chirurgického výkonu (SSI) zůstávají hlavním problémem v pooperační péči, zejména po velkých urgentních břišních operacích (MEAS), kde míra infekcí kolísá od 8 % do 23 % v závislosti na řadě rizikových faktorů souvisejících s pacientem (endogenních) a s operací (exogenních).
SSI jsou spojeny s významnou klinickou a ekonomickou zátěží, včetně 2- až 11násobného zvýšení mortality (absolutně 7,4 %), prodloužené hospitalizace, dalších chirurgických zákroků a rehospitalizací.
Dále odhadované náklady na zdravotní péči činí 3,3 miliardy dolarů ve Spojených státech a 1,47–19,1 miliardy eur v Evropě.

Hromadění podkožní tekutiny, jako jsou seromy a hematomy, může sloužit jako nidus pro bakteriální růst a narušit hojení ran, čímž predisponuje pacienty k SSI.
Včasná detekce takových tekutinových kolekcí je však pomocí rutinního pooperačního klinického hodnocení náročná.

Tradiční klinické vyšetření a inspekce rány často v souladu s kritérii CDC pro SSI ztěžuje přesnou diagnostiku a hlášení skutečných SSI, přičemž mohou uniknout hluboké nebo malé kolekce tekutiny.
V důsledku toho mohou SSI zůstat neodhaleny až do propuštění, přičemž hlášená míra se pohybuje od 12 % do 84 %.

Ve srovnání s pokyny CDC pro identifikaci SSI, které jsou subjektivní kvůli rozhodovacímu faktoru „diagnóza ošetřujícím lékařem“, nabízí systém bodování ran ASEPSIS objektivnější hodnocení a prokázal vyšší spolehlivost při identifikaci SSI, i když stále závisí na pozorovatelných klinických příznacích.

Ultrazvuk na místě péče (POCUS) získává stále větší pozornost jako neinvazivní zobrazovací metoda v reálném čase, která může zlepšit včasnou detekci hromadění podkožní tekutiny.
Několik studií prokázalo užitečnost POCUS při identifikaci tekutinových kapes, což umožňuje včasnou drenáž a cílenou léčbu, potenciálně snižující riziko SSI.
Avšak v závislosti na úrovni odbornosti operátora byly v literatuře hlášeny také protichůdné nálezy ohledně přesnosti POCUS při hodnocení tekutinových kolekcí vedoucích k SSI.
Některé důkazy naznačují, že POCUS v kombinaci s fyzikálním vyšetřením může zlepšit diagnostickou přesnost.

Navzdory rostoucímu zájmu o POCUS pro pooperační hodnocení ran chybí standardizované protokoly pro rutinní použití ultrazvuku v pooperačním hodnocení ran a asociace mezi tekutinou detekovanou ultrazvukem a rozvojem SSI zůstává nedostatečně prozkoumána.
Navíc, podle našich nejlepších znalostí neexistuje žádná předchozí studie hodnotící, zda POCUS přidává diagnostickou hodnotu, když je použit v kombinaci s ASEPSIS při identifikaci SSI.

Účel studie:
Cílem této prospektivní studie je zhodnotit diagnostickou užitečnost ultrazvuku u lůžka při včasné detekci hromadění podkožní tekutiny po laparotomii a její korelaci s rozvojem SSI.
Kromě toho studie posoudí, zda POCUS doplněný o bodovací systém ASEPSIS zlepšuje diagnostickou přesnost pro identifikaci SSI ve srovnání s použitím kterékoli metody samostatně, s cílem zlepšit včasnou detekci a pooperační sledování infekcí.
Sekundárně chceme podrobně popsat fenotyp laparotomických ran a jejich mikrobiologické prostředí.

Hypotézy:
Primární hypotéza:
POCUS dokáže detekovat subklinické hromadění podkožní tekutiny dříve než klinické známky SSI po laparotomii a kombinace POCUS s bodovacím systémem ASEPSIS zlepšuje diagnostickou přesnost pro identifikaci SSI ve srovnání s kteroukoli metodou samostatně.

Sekundární hypotéza:
Větší podkožní tekutinové kolekce detekované POCUS jsou spojeny se zvýšeným rizikem rozvoje SSI po laparotomii.
Mikrobiologické profily korelují s rizikem SSI a mohou sloužit jako časný nezávislý indikátor náchylnosti k infekci.

Metodologie
Procedura ultrazvuku na místě péče a opatření pro kontrolu zkreslení.

Hodnocení před POCUS:
Po získání informovaného souhlasu bude u každého pacienta provedeno počáteční hodnocení laparotomického řezu a okolní oblasti na SSI pomocí fotografií, objektivního hodnocení a mikrobiologického odběru vzorků.
Mezi 1. a 3. pooperačním dnem (POD) a před prvním ultrazvukovým vyšetřením (POCUS) bude jako součást intervence jednou odebrán mikrobiologický výtěr z uzavřeného řezu a okolní kůže.
Každá rána bude vyfotografována a bude provedeno objektivní hodnocení rány pomocí bodovacího systému ASEPSIS.
Toto pořadí – mikrobiologický odběr následovaný hodnocením ASEPSIS před jakýmkoli POCUS vyšetřením – je navrženo tak, aby se zabránilo kontaminaci kultur a minimalizovalo zkreslení hodnocení.
Provedení objektivního hodnocení před ultrazvukem zajistí, že nálezy POCUS neovlivní skóre ASEPSIS ani klinický dojem infekce.

Protokol POCUS:
Pro sledování hromadění podkožní tekutiny a detekci časných známek infekce v místě chirurgického výkonu (SSI) každý pacient podstoupí celkem tři standardizovaná ultrazvuková vyšetření na místě péče (POCUS) během pooperačního průběhu.
Tato hodnocení budou provedena v předem definovaných intervalech: POD 1-3, POD 4-6 a POD 7-9.
Tento intervalový zobrazovací plán byl zvolen, aby zajistil strukturované časové pokrytí kritického časného pooperačního období při zachování klinické proveditelnosti a minimalizaci zátěže pro pacienta.
Denní nebo pevně stanovené dny pro ultrazvuk byly považovány za nepraktické kvůli omezeným zdrojům a potenciálně omezené dodatečné diagnostické hodnotě.
Vybrané časové body mají zachytit dynamický vývoj pooperačních tekutinových kolekcí a usnadnit korelaci s následnými klinickými výsledky.

Vyšetření budou prováděna sterilní technikou: ultrazvuková sonda bude pokryta sterilním krytem sondy a pokožka pacienta bude před a po každém skenování očištěna sterilizačními ubrousky.
Vyšetření bude provedeno s pacientem v poloze na zádech.
Vysokofrekvenční lineární sonda (1-12 MHz) se umístí na incizi, orientovaná směrem k Linea alba.
Tekutinové kolekce budou hodnoceny v podélné i příčné rovině, aby bylo možné přesně charakterizovat jejich maximální délku a hloubku.
Bude použit strukturovaný vzor pro hlášení ultrazvuku (Příloha 1) a zdokumentován pomocí odpovídajících elektronických snímků.
Vzor byl vyvinut pro tuto studii, inspirovaný kritérii ASEPSIS, klasifikací ran CDC a dříve publikovanými pracemi (5,6,11,21).
Je navržen pro ultrazvuk na místě péče prováděný klinickými lékaři s různou úrovní ultrazvukového tréninku, a proto si klade za cíl spojit metodologickou přísnost s obecností a praktickým využitím v reálném klinickém prostředí.

Školení a kontrola kvality:
Hlavní řešitel (TM) absolvuje formální ultrazvukové školení pod dohledem konzultanta radiologa a následně poskytne strukturované školení všem zúčastněným výzkumníkům napříč pracovišti.
Tento centralizovaný přístup si klade za cíl zajistit konzistentní techniku vyšetření a dodržování standardizovaných protokolů.
Ačkoli kvůli místnímu plánování a omezením pracovního postupu nelze zaručit, že stejný výzkumník vždy provede všechna sériová vyšetření u daného pacienta, standardizované školení má minimalizovat variabilitu mezi hodnotiteli a tím posílit celkovou spolehlivost shromážděných dat.

Pro minimalizaci zkreslení hodnocení budou všechna fotografická a ultrazvuková zobrazovací data prospektivně shromažďována podle standardizovaného protokolu sběru napříč všemi zúčastněnými centry.
Tato data budou přezkoumána dvěma klinickými lékaři formálně vyškolenými v ultrazvuku na místě péče (POCUS), kteří provedou hodnocení podle ASEPSIS a navrhovaného SPOTLIGHT SSI rizikového skóre nezávisle a jednotlivě.
Hodnotitelé budou zaslepeni vůči identifikátorům pacientů, léčebnému přiřazení a klinickým výsledkům.
Pro zajištění konzistence napříč studijními místy budou pro všechny hodnotitele použita stejná kritéria školení a hodnotící rámec.
Spolehlivost mezi hodnotiteli bude posouzena pomocí vhodných statistických metod (např. Cohenovo kappa pro kategorické proměnné nebo intraclass korelační koeficient [ICC] pro spojité míry).
V případě významného nesouhlasu může být konzultován třetí odborný hodnotitel k dosažení konsensu.
Tento proces je navržen k zajištění objektivní interpretace obrazu a zvýšení metodologické přísnosti studie.

Integrované hodnocení a follow-up:
Každé POCUS sezení bude doprovázeno fotografováním a opakovanými objektivními hodnoceními pomocí bodovacího systému ASEPSIS, s průběžnou klasifikací jako povrchová, hluboká nebo orgánová/prostorová na základě kritérií CDC pro SSI.
Všechna data, včetně klinických skóre a zobrazení, budou systematicky zdokumentována v zabezpečené databázi REDCap.
Jako součást 7- a 30denního follow-upu budou zahrnutí pacienti kontaktováni telefonicky a bude přezkoumán elektronický zdravotní registr po počáteční operaci každého zahrnutého pacienta, aby byly zaznamenány výsledky ran, readmise ze všech příčin a související s SSI.

Sběr dat:
Data budou prospektivně registrována v nemocničním chirurgickém logu (Sundhedsplatformen, Epic Systems Corp, Verona, USA) a následně shromažďována ve vyhrazené databázi REDCap.
Budou zaznamenány demografické charakteristiky (věk, pohlaví, index tělesné hmotnosti), diagnóza, nutriční stav (hladina sérového albuminu), stav anémie (hladina hemoglobinu), komorbidity (kardiovaskulární onemocnění, plicní onemocnění, diabetes), WHO Performance status (Světová zdravotnická organizace), skóre Americké společnosti anesteziologů (ASA) a intraoperační nálezy, chirurgická klasifikace ran CDC.

Odhad velikosti vzorku:
Odpovědný vedoucí výzkumník bude denně prověřovat posledních 24 hodin břišních operací, aby identifikoval potenciální účastníky projektu.
Všichni dostupní způsobilí pacienti během období náboru budou kontaktováni a požádáni o účast.
Studie je průzkumné povahy a zahrnuty jsou všechny případy.
Prospektivní studie je zvolena namísto RCT, aby poskytla poznatky z reálného světa a nejvyšší stupeň vnější validity s ohledem na design studie.
Primární analýza je založena na detekci rozdílu v 30denní míře infekce v místě chirurgického výkonu (SSI) mezi pacienty s pooperačními podkožními tekutinovými kolekcemi na ultrazvuku na místě péče a bez nich.
Dřívější literatura uváděla klinicky relevantní rozdíly v riziku SSI podle ultrazvukového stavu tekutiny, včetně výrazně vyšší míry SSI u pacientů s tekutinovými kolekcemi (7).
Abychom se vyhnuli spoléhání na nejextrémnější publikované odhady, použili jsme konzervativní předpoklady pro plánování síly.
Předpokládali jsme míru SSI 35 % u pacientů s tekutinovými kolekcemi a 10 % u pacientů bez tekutinových kolekcí.
Při oboustranné alfě 0,05 a 80% síle je zapotřebí přibližně 86 pacientů při stejných velikostech skupin.
Vzhledem k tomu, že prevalence tekutinových kolekcí, a tedy rozdělení do skupin, je nejistá, zvažovali jsme nevyvážené scénáře (např. 40:60 nebo 30:70), které zvyšují požadovanou celkovou velikost vzorku.
Proto se snažíme získat 100 pacientů, abychom zajistili dostatečnou sílu pro primární analýzu a umožnili neúplné zobrazení a ztrátu při sledování.

Sekundární cíle, včetně diagnostické výkonnosti ASEPSIS, POCUS a jejich kombinace (srovnání na základě AUROC), jsou považovány za průzkumné a budou interpretovány odpovídajícím způsobem.

Statistické metody:
Primárním cílem statistické analýzy je zhodnotit prognostickou výkonnost skóre ASEPSIS, nálezů ultrazvuku na místě péče (POCUS) a jejich kombinace při včasné detekci infekcí v místě chirurgického výkonu (SSI).
Diskriminace bude hodnocena pomocí plochy pod křivkou receiver operating characteristic (AUROC), která slouží jako primární analytická metrika pro přesnost predikce.
Budou vytvořeny samostatné logistické regresní modely pro ASEPSIS a POCUS, stejně jako kombinovaný model zahrnující oba parametry.
Srovnání mezi AUROC bude provedeno pomocí DeLongova testu k posouzení statisticky významných rozdílů v diskriminační výkonnosti mezi modely.

Kategorické proměnné budou shrnuty jako četnosti a procenta s použitím chi-kvadrát nebo dvoustranného Fisherova přesného testu, podle vhodnosti.
Spojité proměnné budou vizuálně posouzeny na normální rozdělení pomocí histogramů a Q-Q grafů.
Na základě rozdělení budou prezentovány buď jako průměr ± směrodatná odchylka (SD) nebo medián s mezikvartilovým rozsahem (IQR) a porovnány pomocí t-testu nebo Mann-Whitney U testu.

Klinicky relevantní proměnné a proměnné identifikované z dřívější literatury budou vybrány a priori pro zahrnutí do univariační logistické regrese k identifikaci potenciálních rizikových faktorů pro SSI.
Dále bude vztah mezi objemem podkožní tekutiny na POCUS a skóre ASEPSIS zkoumán pomocí Pearsonova nebo Spearmanova korelačního koeficientu, v závislosti na předpokladech rozdělení.
Diagnostická výkonnost ASEPSIS, POCUS a jejich kombinace bude hodnocena výpočtem senzitivity, specificity, pozitivní prediktivní hodnoty (PPV), negativní prediktivní hodnoty (NPV) a AUROC.

Všechny statistické testy budou oboustranné a hodnoty p ≤ 0,05 budou považovány za statisticky významné.
Všechny statistické analýzy budou provedeny pomocí softwaru SPSS (verze 21.0; SPSS Inc, Chicago, IL, USA).

Etické aspekty:
Studie bude provedena v souladu s principy Helsinské deklarace a obecného nařízení o ochraně osobních údajů (GDPR).
Protokol bude předložen místním etickým komisím pro výzkum a Dánské agentuře pro ochranu údajů ke schválení.
Výzkumník také informuje etickou komisi pro výzkum a Dánskou agenturu pro ochranu údajů o jakýchkoli významných nebo podstatných změnách protokolu.
Studie bude zaregistrována v mezinárodní databázi www.clinicaltrials.gov a OSF před zahájením.

Všichni pacienti účastnící se studie musí poskytnout svůj ústní a písemný informovaný souhlas před zařazením do studie.
Povinností výzkumníka je informovat pacienty tak, aby byli plně informováni o všech aspektech průzkumu.
V souvislosti s informováním pacientů je výzkumník také povinen dodržovat povinnost mlčenlivosti ve vztahu lékař-pacient.

Pacienti mohou kdykoli odvolat svůj souhlas s účastí v průzkumu.
Pokud se pacient takto rozhodne, neovlivní to jeho vztah s výzkumníkem nebo nemocnicí a pacient bude nadále dostávat nejlepší možnou léčbu, kterou nemocnice může nabídnout.

Pacienti vykazující příznaky SSI nebo jiných onemocnění během studijního období budou léčeni podle klinické praxe oddělení.

Použití lékařských záznamů:
Lékařské záznamy budou přístupné jak před získáním informovaného souhlasu, tak po něm.
Před souhlasem budou lékařské záznamy přezkoumány výhradně za účelem posouzení způsobilosti podle předem definovaných kritérií pro zařazení a vyloučení.
Po získání informovaného souhlasu budou relevantní údaje z lékařských záznamů přístupné a použity pro vedení studie, sledování, sběr dat, monitorování a analýzu.

Informace o pacientech a souhlas:
Všichni pacienti podstupující laparotomii v zúčastněných centrech, kteří splňují dříve popsaná kritéria, budou pozváni k účasti ve studii.
Informace o studii budou poskytnuty po operaci jako součást pooperační péče a follow-upu.
V tomto okamžiku budou poskytnuty také písemné informace o studii (Příloha).
Pacient bude informován o možnosti mít přítomného příbuzného.
V případě potřeby se s informacemi počká, dokud nebude přítomen příbuzný.
Pacient a jeho příbuzní budou také ústně informováni o studii.
Informace poskytnou výzkumníci nebo projektová sestra.
Informace budou podávány co nejplynuleji a nejlépe v oddělené místnosti.
Pacient a příbuzný dostanou čas na zvážení žádosti.
Budou dodržována příslušná ustanovení etické komise pro výzkum ohledně informovaného souhlasu.
Informace a prohlášení o souhlasu pro pacienty jsou přiloženy.

Rizika, vedlejší účinky, nevýhody atd.:
Tato studie nezahrnuje rizika ani vedlejší účinky pro pacienty.
Péče poskytovaná po celou dobu hospitalizace nebo během ambulantního období nebude naší studií negativně ovlivněna.
Místo toho může zvýšené zaměření na monitorování pooperačních SSI vést k lepší péči o pacienty v budoucnu.
Všechna nepředvídaná rizika a vedlejší účinky budou monitorovány a zdokumentovány pro bezpečnost pacientů.

Náhrada za zranění:
Náhrada za zranění bude poskytnuta prostřednictvím „Patienterstatningsordningen“ pro způsobilé pacienty.
Pokud dojde k nějaké žádosti, bude odpovědností výzkumníka vést a radit účastníkům v procesu podávání žádosti.

Relevance/dopad:
Tato studie si klade za cíl poskytnout poznatky z reálného světa o užitečnosti POCUS společně s ASEPSIS jako rozšíření pokynů CDC pro včasnou detekci SSI, čímž se sníží morbidita, mortalita a ekonomická zátěž zdravotnického systému.
Kromě toho se studie snaží stanovit optimální hraniční velikost podkožní tekutinové kolekce, která by pomohla při včasném rozhodování o léčbě, s drenáží nebo bez ní.