Um estudo para examinar os efeitos do entinostat sobre o midazolam em indivíduos adultos saudáveis

Critério de inclusão:

1. 1. Saudável, adulto, homem ou mulher (somente sem potencial para engravidar), 19-55 anos de idade, inclusive, na triagem.
2. Não fumante contínuo que não usou produtos contendo nicotina por pelo menos 3 meses antes da primeira dose e durante o estudo.
3. Índice de massa corporal (IMC) ≥ 18,5 e ≤ 32 kg/m2 na triagem.
4. Clinicamente saudável, sem histórico médico clinicamente significativo, exame físico, perfis laboratoriais, sinais vitais ou ECGs, conforme considerado pelo PI ou designado. Testes de função hepática (alanina aminotransferase sérica [ALT], aspartato aminotransferase [AST], fosfatase alcalina [ALP]) e bilirrubina sérica (total e direta) devem ser ≤ o limite superior do normal na triagem para inclusão. Plaquetas, hemoglobina e hematócrito devem ser ≥ ao limite inferior do normal na triagem para inclusão.

5. Para uma mulher sem potencial para engravidar: deve ter passado por um dos seguintes procedimentos de esterilização e ter documentação oficial, pelo menos 6 meses antes da primeira dose:

   • esterilização histeroscópica;
   • laqueadura tubária bilateral ou salpingectomia bilateral;
   • histerectomia;
   • ooforectomia bilateral; ou estar na pós-menopausa com amenorréia por pelo menos 1 ano antes da primeira dose e níveis séricos de hormônio folículo-estimulante (FSH) consistentes com o status de pós-menopausa de acordo com o julgamento do PI ou designado.
6. Um indivíduo do sexo masculino não vasectomizado deve concordar em usar um preservativo com espermicida ou abster-se de relações sexuais durante o estudo até 90 dias após a última dose do medicamento do estudo. (Não são necessárias restrições para um homem vasectomizado, desde que sua vasectomia tenha sido realizada 4 meses ou mais antes da primeira dose do medicamento do estudo. Um homem que foi vasectomizado menos de 4 meses antes da primeira dose do estudo deve seguir as mesmas restrições de um homem não vasectomizado).
7. Se for homem, deve concordar em não doar esperma desde a primeira dose até 90 dias após a última dose do medicamento do estudo.
8. Compreende os procedimentos do estudo no formulário de consentimento informado (TCLE) e deseja e é capaz de cumprir o protocolo.

Critério de exclusão:

1. O sujeito está mentalmente ou legalmente incapacitado ou tem problemas emocionais significativos no momento da visita de triagem ou esperado durante a condução do estudo.
2. Histórico ou presença de condição ou doença médica ou psiquiátrica clinicamente significativa na opinião do PI ou designado.
3. Histórico de qualquer doença que, na opinião do PI ou pessoa designada, possa confundir os resultados do estudo ou representar um risco adicional ao sujeito por sua participação no estudo.
4. História ou presença de alcoolismo ou abuso de drogas nos últimos 2 anos antes da primeira dose.
5. História ou presença de hipersensibilidade ou reação idiossincrática ao entinostat ou medicamentos com estrutura benzamida (por exemplo, tiaprida, remoxiprida, clebroprida), midazolam, compostos relacionados ou ingredientes inativos.

6. História ou presença de qualquer um dos seguintes considerados clinicamente significativos na opinião do PI ou designado:

   • Câncer (indivíduo com história de câncer que está em remissão completa e não requer tratamento por pelo menos 5 anos, com exceção de carcinoma basocelular ou neoplasia intraepitelial cervical/carcinoma cervical in situ ou melanoma in situ, lesões cutâneas superficiais que foram removidas com sucesso não ser excludente);
   • Distúrbios cardiovasculares;
   • Condições gastrointestinais agudas ou crônicas (por exemplo, doença do refluxo gastroesofágico, úlcera péptica, colite, bypass gástrico ou equivalente) que possam interferir na tolerância ou absorção do medicamento.
   • Doença respiratória.
7. Evidência de infecção ativa ou doença febril (por exemplo, GI, broncopulmonar ou urinária) dentro de 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo
8. Infecção clinicamente significativa dentro de 3 meses antes da administração, conforme determinado pelo IP ou pessoa designada.
9. Resultados positivos de drogas ou álcool na urina na triagem ou check-in.
10. Cotinina urinária positiva na triagem.
11. Resultados positivos na triagem para vírus da imunodeficiência humana (HIV), antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) ou vírus da hepatite C (HCV).
12. Sujeitos femininos com potencial para engravidar.
13. Indivíduos do sexo feminino com teste de gravidez positivo ou lactantes.
14. A pressão arterial sentada é inferior a 90/40 mmHg ou superior a 140/90 mmHg na triagem.
15. A frequência cardíaca sentada é inferior a 40 bpm ou superior a 99 bpm na triagem.
16. O intervalo QTcB é > 460 ms ou tem achados de ECG considerados anormais com significado clínico pelo PI ou designado na triagem
17. Depuração de creatinina estimada <90 mL/min na triagem.

18. Incapaz de abster-se ou antecipar o uso de:

    • Qualquer medicamento, incluindo medicamentos prescritos e não prescritos (incluindo produtos fitoterápicos ou suplementos vitamínicos) começando 14 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo e durante todo o estudo. Paracetamol (até 2 g por período de 24 horas) pode ser permitido durante o estudo; no entanto, o acetaminofeno não será administrado 4 horas antes e depois da administração. A medicação de reposição de hormônio tireoidiano pode ser permitida se o indivíduo estiver na mesma dose estável nos últimos 3 meses antes da primeira administração do medicamento do estudo.
    • Quaisquer medicamentos conhecidos por serem indutores significativos de enzimas CYP e/ou P gp, incluindo erva de São João, por 28 dias antes da primeira dose e durante todo o estudo. Fontes apropriadas serão consultadas pelo PI ou designado para confirmar a falta de interação farmacocinética/farmacodinâmica com o medicamento do estudo.
19. Esteve em uma dieta incompatível com a dieta do estudo, na opinião do PI ou designado, nos 28 dias anteriores à primeira dose e durante o estudo.
20. Doação de sangue ou perda significativa de sangue nos 56 dias anteriores à primeira dose.
21. Doação de plasma até 7 dias antes da primeira dose.
22. Participação em outro estudo clínico até 28 dias antes da primeira dose. A janela de 28 dias será derivada da data da última coleta de sangue ou dosagem, o que for posterior, no estudo anterior ao Dia 1 do Período 1 do estudo atual.