Tumor Neuroendócrino (NE) Entinostat

Critério de inclusão:

1. Tumor neuroendócrino abdominal refratário irressecável em estágio intravenoso (IV) patologicamente confirmado da última biópsia disponível, que pode ser a biópsia diagnóstica inicial.

   A doença recidivante é definida como doença progressiva após terapia sistemática com lanreotida ou equivalente e sunitinibe ou everolimus ou ambos. Doença refratária é definida como doença que não responde ou que progrediu dentro de 1 mês após a última dose da terapia sistêmica mais recente para incluir lanreotida ou um análogo e sunitinibe ou everolimo. (Observação, carcinoma de células pequenas e tumores neuroendócrinos indiferenciados de células grandes serão excluídos deste estudo).

2. A elegibilidade para o estágio 2 do estudo, se o estágio de extensão for aberto, será determinada pela análise de sequenciamento de ácido ribonucleico (RNA-seq) e perfil do regulador mestre de uma única amostra de biópsia por agulha obtida durante a triagem do estudo.
3. Doença documentada que é mensurável radiograficamente.
4. A última dose da terapia anterior deve ser > 21 dias antes da primeira dose da administração do medicamento do estudo. Não há limite superior para o número de terapias anteriores. No entanto, o paciente deve ter se recuperado de toxicidades agudas da terapia mais recente para grau 1 ou menos.
5. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1 (deve ser feito dentro de 7 dias antes da administração do medicamento do estudo).
6. Idade 18 anos ou mais
7. Bilirrubina Total ≤ 1,5 x Limite Superior do Normal (LSN) e aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) < 2,5 x LSN (resultados dentro de 7 dias antes da administração do medicamento em estudo), ≤5 × LSN para pacientes com metástases hepáticas.
8. Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN (resultados dentro de 7 dias antes da administração do medicamento do estudo)
9. Contagens absolutas de neutrófilos ≥ 1500/μL (sem suporte de fator de crescimento), contagens de plaquetas ≥100.000/μL (sem suporte de transfusão); e resultados de hemoglobina ≥9 g/dL dentro de 7 dias antes da administração do medicamento do estudo.
10. Os pacientes ou seus representantes legais devem ser capazes de ler, entender e assinar um consentimento informado por escrito
11. Razão Normalizada Internacional (INR) ou Tempo de Protrombina (PT) ≤1,5 ​​× LSN, a menos que o paciente esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou tempo de tromboplastina parcial (PTT) esteja dentro da faixa terapêutica de uso pretendido de anticoagulantes e Tempo de Tromboplastina Parcial Ativado (aPTT) ≤1,5 × LSN, a menos que o paciente esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica de uso pretendido de anticoagulantes
12. Se uma mulher com potencial para engravidar tiver um teste de gravidez de sangue sérico negativo durante a triagem e um teste de gravidez de urina negativo dentro de 3 dias antes de receber a primeira dose do medicamento do estudo. Se o teste de soro de triagem for feito dentro de 3 dias antes de receber a primeira dose do medicamento do estudo, um teste de urina não é necessário. Nota: Mulheres com potencial para engravidar (WoCP) são todas as mulheres entre a menarca e a menopausa que não foram permanentemente ou cirurgicamente esterilizadas e são capazes de procriar. A esterilização permanente inclui histerectomia e/ou ooforectomia bilateral e/ou salpingectomia bilateral, mas exclui a oclusão tubária bilateral. WoCP inclui não mulheres que experimentaram o início da menopausa < 12 meses antes da inscrição.
13. Se uma mulher com potencial para engravidar, deseja usar 2 métodos de controle de natalidade ou se abstém de atividade heterossexual durante o estudo até 120 dias após a última dose do medicamento do estudo.
14. Se homem, concorda em usar um método anticoncepcional adequado começando com a primeira dose do medicamento em estudo até 120 dias após a última dose do medicamento em estudo.

Critério de exclusão:

Pacientes que preencham qualquer um dos seguintes critérios não serão admitidos no estudo:

1. Pacientes com outro câncer ativo (excluindo carcinoma basocelular ou neoplasia intraepitelial cervical (Neoplasia Intraepitelial Cervical (CIN)/carcinoma cervical in situ) ou melanoma in situ)). História prévia de outro tipo de câncer é permitida, desde que não haja doença ativa nos últimos 5 anos.
2. Mulheres grávidas ou lactantes. Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem ter um teste de gravidez sérico negativo documentado dentro de 3 dias antes do início do medicamento do estudo.
3. Doentes com doença intercorrente não controlada, infeções ativas ou não controladas ou febre >38,5°C que não tenha sido avaliada para infeção até ao dia da administração inicial. Pacientes com histórico documentado de febre tumoral são aceitos, desde que infecção aguda ou crônica tenha sido excluída como possível causa da febre.
4. Pacientes que foram tratados com qualquer medicamento experimental dentro de 28 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo ou que estão recebendo tratamento concomitante com outros medicamentos experimentais ou terapia anticancerígena.
5. Tratamento prévio com inibidores da histona desacetilase (HDAC) (p. ácido valpróico, Zolinza® (SAHA), romidepsina (Istodax®).
6. História de pericardite ou derrame pericárdico que exigiu intervenção médica ou cirúrgica nos últimos 6 meses, ou infarto do miocárdio ou eventos tromboembólicos arteriais dentro de 6 meses, ou experiência de angina grave ou instável, ou doença Classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA) , ou um intervalo QT (QTc) corrigido >0,47 segundos
7. Vírus da imunodeficiência humana (HIV) conhecido ou história de hepatite B ou C ativa, conforme evidenciado por anormalidades laboratoriais, além de sorologia positiva. O teste não é necessário para pacientes sem suspeita de ter essas condições
8. Qualquer condição (por exemplo, baixa adesão conhecida ou suspeita, instabilidade psicológica, localização geográfica, etc.) que, no julgamento do investigador, possa afetar a capacidade do paciente de assinar o consentimento informado e cumprir os procedimentos do estudo
9. Qualquer condição que coloque o paciente em risco ou desconforto indevido como resultado da adesão aos procedimentos do estudo
10. Presença ou história de metástases cerebrais.
11. Hipertensão ou diabetes mellitus não controlada
12. Qualquer contraindicação a agentes orais ou náuseas e vômitos significativos, má absorção ou ressecção significativa do intestino delgado que, na opinião do investigador, impeça a absorção adequada.
13. Alergia à benzamida ou componentes inativos do entinostat.
14. Os pacientes podem não estar tomando nenhum corticosteroide por qualquer motivo durante o estudo e todos os corticosteroides devem ser interrompidos duas semanas antes do início do medicamento do estudo.