Doxiciclina para proteger o músculo cardíaco após ataques cardíacos

Fundo:

As metaloproteinases de matriz (MMPs) são ativadas na isquemia miocárdica, digerindo os principais componentes estruturais no músculo cardíaco no cenário de infarto do miocárdio e lesão de isquemia-reperfusão miocárdica (Schulz, 2007, Annu. Rev. Pharmacol. Tóxico. 47, 211-42).

O antibiótico doxiciclina é o único medicamento aprovado como inibidor de MMP pela Health Canada e pela FDA dos EUA para o tratamento de periodontite e rosácea em doses subantimicrobianas.

A doxiciclina diminui a proteólise intracelular, melhora a função cardíaca e reduz o tamanho do infarto em modelos animais de lesão por isquemia-reperfusão (Cheung et al, 2002, Circulation 101:1833-39; Villarreal et al, 2003, Circulation 208:1487-92).

TIPTOP (Cerisano et al, 2014, Eur Heart J 35: 184-91) foi um estudo aberto randomizado (110 pacientes) que estudou o efeito de 1 semana de doxiciclina administrada pós-intervenção coronária percutânea (ICP) em pacientes com STEMI. Os pacientes que receberam doxiciclina apresentaram índices ecocardiográficos melhorados em 6 meses em relação aos controles não tratados: índice de volume diastólico final do ventrículo esquerdo (LVEDVi) -8 mL ± 14 mL (P = 0,004), índice de volume sistólico final do ventrículo esquerdo (LVESVi) -6 mL ± 12 mL (P=0,02) e fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) +5% ± 12% (P=0,04). Eles também mostraram tamanhos de infarto diminuídos (-6%, P = 0,05) por tomografia computadorizada por emissão de fóton único (SPECT).

Justificativa do estudo:

O estudo piloto TIPTOP mostrou-se promissor para a terapia com doxiciclina para diminuir a remodelação ventricular adversa pós-ICP em pacientes com STEMI. Modelos animais sugerem que a ativação de MMP ocorre no início da reperfusão (dentro de 5 minutos) após isquemia grave, e o piloto TIPTOP mostrou que o tratamento precoce pode resultar em benefício clínico mensurável. No entanto, o piloto TIPTOP foi um estudo aberto e usou uma abordagem de baixa resolução para medir os resultados clínicos.

Este é um estudo de Fase II de centro único e pequena escala com dupla ocultação e inclui o uso de ressonância magnética para medir os resultados primários (LVESVi) e secundários (LVEF ad LVEDVi). Os investigadores antecipam os efeitos benéficos da doxiciclina, com pacientes apresentando níveis mais baixos de LVESVi e LVEDVi, aumento da FEVE por ressonância magnética e redução do tamanho do infarto, em comparação com o placebo em 3 meses. Os investigadores também esperam que as taxas de hospitalização e mortalidade devido a eventos cardíacos sejam reduzidas nesses pacientes.

Se for bem-sucedido, o objetivo geral é desenvolver um estudo multicêntrico randomizado, cego e controlado por placebo para examinar o efeito da terapia precoce com doxiciclina no cenário de STEMI.