Doxiciclina per proteggere il muscolo cardiaco dopo attacchi di cuore

Sfondo:

Le metalloproteinasi della matrice (MMP) sono attivate nell'ischemia miocardica, digerendo i componenti strutturali chiave nel muscolo cardiaco nel contesto dell'infarto del miocardio e del danno da ischemia-riperfusione del miocardio (Schulz, 2007, Annu. Rev. Pharmacol. tossico. 47, 211-42).

L'antibiotico doxiciclina è l'unico farmaco approvato come inibitore MMP da Health Canada e dalla FDA statunitense per il trattamento della parodontite e della rosacea a dosi sub-antimicrobiche.

La doxiciclina riduce la proteolisi intracellulare, migliora la funzione cardiaca e riduce le dimensioni dell'infarto in modelli animali di lesioni da ischemia-riperfusione (Cheung et al, 2002, Circulation 101:1833-39; Villarreal et al, 2003, Circulation 208:1487-92).

TIPTOP (Cerisano et al, 2014, Eur Heart J 35: 184-91) è stato uno studio randomizzato in aperto (110 pazienti) che ha studiato l'effetto di 1 settimana di doxiciclina somministrata dopo intervento coronarico percutaneo (PCI) in pazienti con STEMI. I pazienti che hanno ricevuto doxiciclina hanno mostrato indici ecocardiografici migliorati a 6 mesi rispetto ai controlli non trattati: indice del volume telediastolico del ventricolo sinistro (LVEDVi) -8 ml ± 14 ml (P=0,004), indice di volume telesistolico ventricolare sinistro (LVESVi) -6 ml ± 12 ml (P=0,02) e frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) +5% ± 12% (P=0,04). Hanno anche mostrato una riduzione delle dimensioni dell'infarto (-6%, P = 0,05) mediante tomografia computerizzata a emissione di fotone singolo (SPECT).

Motivazione dello studio:

Lo studio pilota TIPTOP ha mostrato risultati promettenti per la terapia con doxiciclina per ridurre il rimodellamento ventricolare avverso post-PCI nei pazienti con STEMI. I modelli animali suggeriscono che l'attivazione della MMP si verifica precocemente nella riperfusione (entro 5 minuti) a seguito di una grave ischemia e il progetto pilota TIPTOP ha dimostrato che il trattamento precoce può portare a benefici clinici misurabili. Tuttavia, il progetto pilota TIPTOP era uno studio in aperto e utilizzava un approccio a bassa risoluzione per misurare i risultati clinici.

Si tratta di uno studio di fase II su piccola scala, monocentrico, in doppio cieco, che include l'uso della risonanza magnetica per immagini per misurare gli esiti primari (LVESVi) e secondari (LVEF e LVEDVi). I ricercatori prevedono effetti benefici della doxiciclina, con pazienti che mostrano livelli più bassi di LVESVi e LVEDVi, aumento della LVEF mediante risonanza magnetica e dimensioni ridotte dell'infarto, rispetto al placebo a 3 mesi. I ricercatori si aspettano anche una riduzione dei tassi di ospedalizzazione e mortalità dovuti a eventi cardiaci in questi pazienti.

In caso di successo, l'obiettivo generale è sviluppare uno studio multicentrico randomizzato, in cieco, controllato con placebo per esaminare l'effetto della terapia precoce con doxiciclina nel contesto dello STEMI.