Um estudo de MDX-1106 em pacientes com cânceres refratários selecionados ou recidivantes (MDX1106-01)

EXPERIMENTAL: 0,3 mg/kg de droga MDX-1106

0,3 miligramas (mg) da droga MDX-1106 (nivolumab) por quilograma (kg) de peso corporal (mg/kg) foi administrado em uma única infusão intravenosa (IV). Se os critérios fossem atendidos, 2 doses adicionais poderiam ser administradas (1 a cada 4 semanas).

Biológico: MDX-1106

os pacientes receberão uma dose única de MDX-1106 como uma infusão de 60 minutos.

Outros nomes:

• nivolumabe

EXPERIMENTAL: 1 mg/kg de medicamento MDX-1106

1 mg de medicamento MDX-1106 (nivolumab) por kg de peso corporal (mg/kg) foi administrado em uma única infusão IV. Se os critérios fossem atendidos, 2 doses adicionais poderiam ser administradas (1 a cada 4 semanas).

Biológico: MDX-1106

os pacientes receberão uma dose única de MDX-1106 como uma infusão de 60 minutos.

Outros nomes:

• nivolumabe

EXPERIMENTAL: 3 mg/kg de droga MDX-1106

3 mgs de droga MDX-1106 (nivolumab) por kg de peso corporal (mg/kg) foram administrados em uma única infusão IV. Se os critérios fossem atendidos, 2 doses adicionais poderiam ser administradas (1 a cada 4 semanas).

Biológico: MDX-1106

os pacientes receberão uma dose única de MDX-1106 como uma infusão de 60 minutos.

Outros nomes:

• nivolumabe

EXPERIMENTAL: 10 mg/kg de droga MDX-1106

10 mgs de medicamento MDX-1106 (nivolumab) por kg de peso corporal (mg/kg) foram administrados em uma única infusão IV. Se os critérios fossem atendidos, 2 doses adicionais poderiam ser administradas (1 a cada 4 semanas).

Biológico: MDX-1106

os pacientes receberão uma dose única de MDX-1106 como uma infusão de 60 minutos.

Outros nomes:

• nivolumabe

Número de participantes com eventos adversos graves (EAs), eventos adversos graves (SAEs), EAs relacionados ao medicamento, mortes, descontinuação do medicamento do estudo devido a EA, EA de toxicidade limitante de dose (DLT) e EAs relacionados ao sistema imunológico (irAEs) em População de segurança

EA=qualquer novo sintoma, sinal ou doença desfavorável ou piora de uma condição preexistente que pode não ter relação causal com o tratamento. SAE=um evento médico que em qualquer dose resulta em morte, deficiência/incapacidade persistente ou significativa ou dependência/abuso de drogas; é uma ameaça à vida, um evento médico importante ou uma anomalia congênita/defeito congênito; ou requer ou prolonga a hospitalização. Relacionado ao tratamento = tendo relação certa, provável, possível ou inexistente com o medicamento em estudo. Grau (Gr) 1=Leve, Gr 2=Moderado, Gr 3=Grave, Gr 4= Potencialmente com risco de vida ou incapacitante. Grave=Todos os eventos de Grau 3 ou 4. Morte=durante o estudo e até 28 dias após a descontinuação do estudo. EAs classificados usando o Critério de Terminologia Comum do Programa de Avaliação de Terapia do Câncer para Eventos Adversos (CTCAE), Versão 3.0. irAEs=etiologia desconhecida, associada ao medicamento do estudo e consistente com um fenômeno imunológico. DLT: ≥Gr 3 AE(s) ou anormalidade laboratorial sem explicação alternativa além da droga.

Concentração Sérica Máxima Média Geométrica (Cmax) Observada Pós-Dose Única

Nivolumab em soro humano foi analisado durante o período de estabilidade conhecida do analito e relatado como dados finais para este estudo por PPD® (Richmond, Virgínia) usando um método de ensaio imunoenzimático (ELISA) validado de forma cruzada. Para a dose única (Dia 1), as concentrações séricas de nivolumab foram avaliadas: antes da administração, aos 30 minutos (durante a administração), imediatamente após a administração e 30 minutos após o término da infusão; 1, 2, 4, 6, 8, 24, 48 e 72 horas após o término da infusão; e nos dias 8, 15, 22, 29, 43, 57, 71 e 85. O parâmetro farmacocinético (PK) de Cmax foi medido em microgramas por mililitro (µg/mL).

Tempo mediano em que ocorreu a concentração sérica máxima (Tmax) pós-dose única

Nivolumab em soro humano foi analisado durante o período de estabilidade conhecida do analito e relatado como dados finais para este estudo por PPD® (Richmond, Virginia) usando um método ELISA validado de forma cruzada. Para a dose única (Dia 1), as concentrações séricas de nivolumab foram avaliadas: antes da administração, aos 30 minutos (durante a administração), imediatamente após a administração e 30 minutos após o término da infusão; 1, 2, 4, 6, 8, 24, 48 e 72 horas após o término da infusão; e nos dias 8, 15, 22, 29, 43, 57, 71 e 85. O parâmetro PK de Tmax foi medido em horas (h).

Área média geométrica sob a curva (AUC) desde o momento da dosagem até o momento da última observação (0-T) e extrapolada para o infinito (INF) observada após a dose única

AUC(0-T): Área sob a curva concentração-tempo desde o momento da dosagem até o momento da última observação. AUC(INF): Área sob a curva desde o momento da dosagem extrapolada ao infinito. Nivolumab em soro humano foi analisado durante o período de estabilidade conhecida do analito e relatado como dados finais para este estudo por PPD® (Richmond, Virginia) usando um método ELISA validado de forma cruzada. Para a dose única (Dia 1), as concentrações séricas de nivolumab foram avaliadas: antes da administração, aos 30 minutos (durante a administração), imediatamente após a administração e 30 minutos após o término da infusão; 1, 2, 4, 6, 8, 24, 48 e 72 horas após o término da infusão; e nos dias 8, 15, 22, 29, 43, 57, 71 e 85. Os parâmetros PK de AUC(0-T) e AUC (INF) foram medidos em microgramas*horas por mililitro (µg*h/mL).

Meia-vida média de eliminação (T-HALF) pós-dose única

Nivolumab em soro humano foi analisado durante o período de estabilidade conhecida do analito e relatado como dados finais para este estudo por PPD® (Richmond, Virginia) usando um método ELISA validado de forma cruzada. Para a dose única (Dia 1), as concentrações séricas de nivolumab foram avaliadas: antes da administração, aos 30 minutos (durante a administração), imediatamente após a administração e 30 minutos após o término da infusão; 1, 2, 4, 6, 8, 24, 48 e 72 horas após o término da infusão; e nos dias 8, 15, 22, 29, 43, 57, 71 e 85. O parâmetro PK de T-HALF foi medido em dias.

Média geométrica da depuração corporal total da droga do soro (CLT) pós-dose única

Nivolumab em soro humano foi analisado durante o período de estabilidade conhecida do analito e relatado como dados finais para este estudo por PPD® (Richmond, Virginia) usando um método ELISA validado de forma cruzada. Para a dose única (Dia 1), as concentrações séricas de nivolumab foram avaliadas: antes da administração, aos 30 minutos (durante a administração), imediatamente após a administração e 30 minutos após o término da infusão; 1, 2, 4, 6, 8, 24, 48 e 72 horas após o término da infusão; e nos dias 8, 15, 22, 29, 43, 57, 71 e 85. O parâmetro PK de CLT foi medido em mililitros por hora por quilograma de peso corporal (mL/h/kg).

Volume Médio de Distribuição (Vz) Pós-Dose Única

Nivolumab em soro humano foi analisado durante o período de estabilidade conhecida do analito e relatado como dados finais para este estudo por PPD® (Richmond, Virginia) usando um método ELISA validado de forma cruzada. Para a dose única (Dia 1), as concentrações séricas de nivolumab foram avaliadas: antes da administração, aos 30 minutos (durante a administração), imediatamente após a administração e 30 minutos após o término da infusão; 1, 2, 4, 6, 8, 24, 48 e 72 horas após o término da infusão; e nos dias 8, 15, 22, 29, 43, 57, 71 e 85. O parâmetro PK de Vz foi medido em mililitros por quilograma de peso corporal (mL/kg).

Porcentagem de participantes com a melhor taxa de resposta geral na população de segurança e na população avaliável de tumor

A Melhor Taxa de Resposta Global (BORR) foi definida como o número de participantes que tiveram uma resposta completa confirmada (CR) ou resposta parcial (PR) durante o estudo dividido pelo número total de participantes avaliados. A resposta foi baseada na avaliação do tumor para lesões-alvo e não-alvo usando: Exame clínico; Raio-x do tórax; Tomografia Computadorizada e Ressonância Magnética; Cintilografia óssea; Ultrassom. De acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta do Instituto Nacional do Câncer em Tumores Sólidos (RECIST) v1.0, a melhor resposta geral (BOR) para tumores foi CR ou PR confirmado. CR=desaparecimento de todas as lesões alvo e não alvo; PR=diminuição de pelo menos 30% na soma do maior diâmetro das lesões-alvo, tomando como referência o maior diâmetro da soma de triagem. Os intervalos de confiança (ICs) foram calculados usando o método de Clopper e Pearson.

Porcentagem de participantes com resposta ao antígeno específico da próstata (PSA) após a primeira dose no dia 85 em participantes com adenocarcinoma de próstata refratário a hormônios (HRPC)

A taxa de resposta do PSA foi definida como o número de participantes que tiveram uma redução de pelo menos 50% do valor do PSA em relação ao valor de referência do PSA dividido pelo número total de participantes avaliados (porcentagem de participantes). O valor de referência do PSA foi a concentração de PSA medida imediatamente antes da dosagem no Dia 1. A resposta do PSA foi avaliada usando as Recomendações do Grupo de Trabalho do Antígeno Específico da Próstata do National Cancer Institute. Uma resposta de PSA teve que ser confirmada pelo menos 4 semanas após a primeira resposta. ICs exatos de 95% foram calculados usando o método de Clopper e Pearson.

Número de participantes com a melhor resposta geral (BOR) por categoria na população de segurança

Doenças/lesões-alvo mensuráveis ​​e não-mensuráveis ​​foram avaliadas de acordo com o RECIST padronizado do National Cancer Institute.Resposta Completa (CR)=desaparecimento de todas as lesões-alvo e não-alvo e nenhuma nova lesão; Resposta Parcial=diminuição de pelo menos 30% na soma do maior diâmetro das lesões-alvo, tomando como referência o maior diâmetro da soma de triagem; Doença estável (SD)=nem encolhimento suficiente para qualificar para resposta parcial, nem aumento suficiente para qualificar para doença progressiva (DP), tomando como referência a menor soma do diâmetro mais longo desde o tratamento; PD=aumento de pelo menos 20% na soma do maior diâmetro registrado desde a triagem, ou o aparecimento de uma ou mais novas lesões. BOR foi registrado entre a primeira avaliação do tumor e a última avaliação do tumor. CR e PR tiveram que ser confirmados por avaliação repetida não menos que 4 semanas após os critérios terem sido atendidos pela primeira vez. A avaliação SD deve ter cumprido os critérios pelo menos uma vez na ou após a Semana 12.

Porcentagem de participantes com controle de doenças e controle de doenças duradouras graves

A taxa de controle da doença foi definida como o número de participantes cuja Melhor Resposta Geral (BOR) foi resposta completa (CR), resposta parcial (PR) ou doença estável (SD) dividido pelo número total de participantes. A taxa de controle de doença durável importante foi definida como o número total de participantes cujo BOR foi CR, PR ou SD ≥24 semanas, dividido pelo número total de participantes. Por RECIST v 1.0, BOR para tumores foi confirmado CR ou PR. CR=desaparecimento de todas as lesões alvo e não alvo; RP=diminuição de pelo menos 30% na soma do maior diâmetro das lesões-alvo, tomando como referência a triagem do maior diâmetro desde o tratamento; SD=nem encolhimento suficiente para qualificar para resposta parcial, nem aumento suficiente para qualificar para PD. PD=aumento de pelo menos 20% na soma do maior diâmetro registrado desde a triagem, ou o aparecimento de uma ou mais novas lesões. Os ICs de 95% foram calculados usando o método de Clopper e Pearson.

Tempo médio para resposta do tumor e duração da resposta do tumor

Tempo para resposta do tumor: desde a data da primeira dose até a primeira data de resposta do tumor (CR ou PR confirmado pelo menos 4 semanas depois); para não respondedores, foi censurado na data do tempo máximo de avaliação do tumor na coorte de dose no final do estudo. A duração da resposta do tumor foi calculada a partir da primeira data de resposta de CR ou PR até a data da primeira DP ou a data da morte se um participante morreu devido à progressão da doença (o que ocorrer primeiro). A duração da resposta foi censurada na última data de avaliação do tumor até o final do estudo se um respondedor não tivesse DP ou morte. Os não respondedores tiveram a duração da resposta como um evento de 0 dias.

Tempo para Progressão do Tumor e Sobrevivência Livre de Progressão do Tumor

O tempo para progressão do tumor (TTP) foi medido em dias desde a data da primeira dose até a data da primeira DP ou a data da morte se devido a DP. Para os que faleceram sem DP foi censurado na data do óbito. O TTP foi censurado na última avaliação do tumor até o final do estudo se um participante não tivesse DP ou morte. A sobrevida livre de progressão tumoral (PFS) foi medida em dias desde a data da primeira dose até a data da primeira progressão da doença ou até a data da morte. O PFS foi censurado na última data de avaliação do tumor até o final do estudo se um participante não tivesse DP ou morte.

Tempo médio para progressão do PSA em dias e sobrevida livre de progressão mediana do PSA em dias na população avaliável de PSA

Tempo até a progressão do PSA: primeira dose até a primeira progressão do PSA. A falta de data de progressão foi censurada: se a morte durante o estudo, o tempo de progressão foi censurado à direita na última avaliação do PSA; se não houver progressão desde a primeira dose e ainda estiver vivo no final do estudo, o tempo até a progressão foi censurado à direita na última avaliação do PSA no final do estudo; se não houver progressão do PSA e um tiver descontinuado do estudo (exceto morte ou progressão do PSA), o tempo até a progressão foi censurado à direita na última avaliação do PSA. Sobrevida livre de progressão do PSA (PFS): primeira dose até a primeira progressão do PSA ou morte, o que ocorrer primeiro. A data de progressão perdida foi censurada: se não houve progressão do PSA desde a primeira dose e ainda estava vivo no final do estudo, o PSA PFS foi censurado à direita na última avaliação do PSA; se a pessoa não tiver qualquer progressão e descontinuar o estudo por outros motivos que não morte ou progressão, o PFS foi censurado à direita na última avaliação. IC calculado usando o método de Brookmeyer e Crowley.

Alteração média da linha de base na velocidade relativa do PSA nos dias 29, 57 e 85 com o ciclo 1 na população avaliável do PSA

A velocidade relativa do PSA (PSA RV) foi definida como = (d[PSA]/dt)/ [PSA], onde [PSA] = concentração de PSA e t = tempo, e no limite reflete a mudança instantânea nos níveis de PSA como uma fração do nível total de PSA. Diminuições no PSA RV podem ocorrer enquanto o [PSA] medido ainda está aumentando e podem indicar que a terapia continuada pode levar a um benefício do tratamento, particularmente no cenário de imunoterapia, onde a expansão de uma resposta imune efetiva provavelmente requer semanas para amadurecer. A linha de base do PSA RV foi baseada na velocidade da última medição do PSA antes da primeira infusão do medicamento do estudo e na medição do PSA de triagem.

Alteração média desde a linha de base nos parâmetros de eletrocardiograma PR, QRS e QT na população de segurança

ECGs de 12 derivações foram realizados na triagem, linha de base, Dia 2 e na conclusão do ciclo de dosagem (Dia 85 no primeiro ciclo de dosagem). Naqueles participantes submetidos a retratamento, o ECG foi repetido na conclusão do retratamento. A linha de base foi definida como a última medição antes da primeira dose do medicamento do estudo, que foi calculada a partir da pré-dose ou da triagem se a pré-dose não estava disponível. Os intervalos PR, QRS e QT foram medidos em milissegundos (ms).

Pressão arterial diastólica média na linha de base e pós-infusão dia 1 (ciclo 1) em 0,3 mg Coorte - população de segurança

As pressões arteriais diastólicas (PADs) medidas em milímetros de mercúrio (mmHg) foram obtidas enquanto o participante estava sentado. Os DBPs pós-infusão são apresentados na coorte de 0,3 mg em: 21, 36, 51, 66, 82, 97, 112, 127, 157 minutos após a infusão e em 1, 2, 3, 4, 6, 8 horas após a infusão. A linha de base foi definida como a última medição antes da primeira dose do medicamento do estudo, que foi calculada a partir da pré-dose ou da triagem se a pré-dose não estava disponível. A PAD média no Dia 1 para a primeira dose (ciclo 1) é apresentada abaixo.

Pressão arterial sistólica média na linha de base e pós-infusão dia 1 (ciclo 1) em 0,3 mg Coorte - população de segurança

A pressão arterial sistólica (PAS) medida em milímetros de mercúrio (mmHg) foi obtida enquanto o participante estava sentado. Os SBPs de linha de base, infusão (0 minutos) e pós-infusão são apresentados na coorte de 0,3 mg em: 21, 36, 51, 66, 82, 97, 112, 127, 157 minutos após a infusão e em 1, 2, 3, 4 , 6, 8 horas após a infusão. A linha de base foi definida como a última medição antes da primeira dose do medicamento do estudo, que foi calculada a partir da pré-dose ou da triagem se a pré-dose não estava disponível. A PAS média no Dia 1 para a primeira dose (ciclo 1) é apresentada abaixo.

Pressão arterial diastólica média na linha de base e no dia pós-infusão 1 (ciclo 1) em coortes de 1 mg, 3 mg e 10 mg - população de segurança

As pressões arteriais diastólicas (PADs) medidas em milímetros de mercúrio (mmHg) foram obtidas enquanto o participante estava sentado. Os DBPs de linha de base, infusão (0 minutos) e pós-infusão são apresentados nas coortes de 1 mg, 3 mg e 10 mg em: 15, 30, 45, 60, 75 e 90 minutos após a infusão e em 1, 2, 3, 4 , 6, 8 horas após a infusão. A linha de base foi definida como a última medição antes da primeira dose do medicamento do estudo, que foi calculada a partir da pré-dose ou da triagem se a pré-dose não estava disponível. A PAD média no Dia 1 para a primeira dose (ciclo 1) é apresentada abaixo.

Pressão arterial sistólica média na linha de base e pós-infusão Dia 1 (Ciclo 1) em Coortes de 1 mg, 3 mg e 10 mg - População de segurança

A pressão arterial sistólica (PAS) medida em milímetros de mercúrio (mmHg) foi obtida enquanto o participante estava sentado. Os SBPs de linha de base, infusão (0 minutos) e pós-infusão são apresentados nas coortes de 1 mg, 3 mg e 10 mg em: 15, 30, 45, 60, 75 e 90 minutos após a infusão e em 1, 2, 3, 4 , 6, 8 horas após a infusão. A linha de base foi definida como a última medição antes da primeira dose do medicamento do estudo, que foi calculada a partir da pré-dose ou da triagem se a pré-dose não estava disponível. As SBPs médias no Dia 1 para a primeira dose (ciclo 1) são apresentadas abaixo.