Un estudio de MDX-1106 en pacientes con tumores malignos refractarios o recidivantes seleccionados (MDX1106-01)

EXPERIMENTAL: 0,3 mg/kg de fármaco MDX-1106

Se administraron 0,3 miligramos (mg) del fármaco MDX-1106 (nivolumab) por kilogramo (kg) de peso corporal (mg/kg) en una única infusión intravenosa (IV). Si se cumplieran los criterios, se podrían administrar 2 dosis adicionales (1 cada 4 semanas).

Biológico: MDX-1106

los pacientes recibirán una dosis única de MDX-1106 como una infusión de 60 minutos.

Otros nombres:

• nivolumab

EXPERIMENTAL: 1 mg/kg de fármaco MDX-1106

Se administró 1 mg de fármaco MDX-1106 (nivolumab) por kg de peso corporal (mg/kg) en una única infusión intravenosa. Si se cumplieran los criterios, se podrían administrar 2 dosis adicionales (1 cada 4 semanas).

Biológico: MDX-1106

los pacientes recibirán una dosis única de MDX-1106 como una infusión de 60 minutos.

Otros nombres:

• nivolumab

EXPERIMENTAL: 3 mg/kg de fármaco MDX-1106

Se administraron 3 mg del fármaco MDX-1106 (nivolumab) por kg de peso corporal (mg/kg) en una única infusión intravenosa. Si se cumplieran los criterios, se podrían administrar 2 dosis adicionales (1 cada 4 semanas).

Biológico: MDX-1106

los pacientes recibirán una dosis única de MDX-1106 como una infusión de 60 minutos.

Otros nombres:

• nivolumab

EXPERIMENTAL: 10 mg/kg de fármaco MDX-1106

Se administraron 10 mg del fármaco MDX-1106 (nivolumab) por kg de peso corporal (mg/kg) en una única infusión intravenosa. Si se cumplieran los criterios, se podrían administrar 2 dosis adicionales (1 cada 4 semanas).

Biológico: MDX-1106

los pacientes recibirán una dosis única de MDX-1106 como una infusión de 60 minutos.

Otros nombres:

• nivolumab

Número de participantes con eventos adversos graves (AE), eventos adversos graves (SAE), AE relacionados con el fármaco, muertes, interrupción del fármaco del estudio debido a AE, toxicidad limitante de la dosis (DLT) AE y AE relacionados con la inmunidad (irAE) en Población de seguridad

AE=cualquier síntoma, signo o enfermedad desfavorable nuevo o empeoramiento de una condición preexistente que puede no tener una relación causal con el tratamiento. SAE = un evento médico que a cualquier dosis resulta en la muerte, discapacidad/incapacidad persistente o significativa, o dependencia/abuso de drogas; es potencialmente mortal, un evento médico importante o una anomalía congénita/defecto de nacimiento; o requiere o prolonga la hospitalización. Relacionado con el tratamiento = que tiene una relación cierta, probable, posible o inexistente con el fármaco del estudio. Grado (Gr) 1=Leve, Gr 2=Moderado, Gr 3=Severo, Gr 4= Potencialmente mortal o incapacitante. Severo = Todos los eventos de grado 3 o 4. Muerte = durante el estudio y hasta 28 días después de la interrupción del estudio. Los EA se calificaron utilizando los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos del Programa de Evaluación de la Terapia del Cáncer (CTCAE), Versión 3.0. irAEs = etiología desconocida, asociada con el fármaco del estudio y consistente con un fenómeno inmunitario. DLT: ≥Gr 3 EA(s) o anormalidad de laboratorio sin otra explicación alternativa que la droga.

Concentración sérica máxima media geométrica (Cmax) observada después de una dosis única

Nivolumab en suero humano se analizó durante el período de estabilidad conocida del analito y PPD® (Richmond, Virginia) informó como datos finales para este estudio utilizando un método de ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA) con validación cruzada. Para la dosis única (día 1), se evaluaron las concentraciones séricas de nivolumab: antes de la dosificación, a los 30 minutos (durante la dosificación), inmediatamente después de la dosis y 30 minutos después de la infusión; a las 1, 2, 4, 6, 8, 24, 48 y 72 horas posteriores a la infusión; y los días 8, 15, 22, 29, 43, 57, 71 y 85. El parámetro farmacocinético (PK) de Cmax se midió en microgramos por mililitro (µg/mL).

Tiempo medio en el que se produjo la concentración sérica máxima (Tmax) después de una dosis única

Nivolumab en suero humano se analizó durante el período de estabilidad conocida del analito y PPD® (Richmond, Virginia) informó como datos finales para este estudio mediante un método ELISA de validación cruzada. Para la dosis única (día 1), se evaluaron las concentraciones séricas de nivolumab: antes de la dosificación, a los 30 minutos (durante la dosificación), inmediatamente después de la dosis y 30 minutos después de la infusión; a las 1, 2, 4, 6, 8, 24, 48 y 72 horas posteriores a la infusión; y los días 8, 15, 22, 29, 43, 57, 71 y 85. El parámetro PK de Tmax se midió en horas (h).

Área media geométrica bajo la curva (AUC) desde el momento de la dosificación hasta el momento de la última observación (0-T) y extrapolada al infinito (INF) observada después de una dosis única

AUC(0-T): Área bajo la curva concentración-tiempo desde el momento de la dosificación hasta el momento de la última observación. AUC(INF): Área bajo la curva desde el momento de la dosificación extrapolada al infinito. Nivolumab en suero humano se analizó durante el período de estabilidad conocida del analito y PPD® (Richmond, Virginia) informó como datos finales para este estudio mediante un método ELISA de validación cruzada. Para la dosis única (día 1), se evaluaron las concentraciones séricas de nivolumab: antes de la dosificación, a los 30 minutos (durante la dosificación), inmediatamente después de la dosis y 30 minutos después de la infusión; a las 1, 2, 4, 6, 8, 24, 48 y 72 horas posteriores a la infusión; y los días 8, 15, 22, 29, 43, 57, 71 y 85. Los parámetros farmacocinéticos de AUC(0-T) y AUC (INF) se midieron en microgramos*horas por mililitro (µg*h/mL).

Vida media de eliminación media (T-HALF) posterior a una dosis única

Nivolumab en suero humano se analizó durante el período de estabilidad conocida del analito y PPD® (Richmond, Virginia) informó como datos finales para este estudio mediante un método ELISA de validación cruzada. Para la dosis única (día 1), se evaluaron las concentraciones séricas de nivolumab: antes de la dosificación, a los 30 minutos (durante la dosificación), inmediatamente después de la dosis y 30 minutos después de la infusión; a las 1, 2, 4, 6, 8, 24, 48 y 72 horas posteriores a la infusión; y los días 8, 15, 22, 29, 43, 57, 71 y 85. El parámetro PK de T-HALF se midió en días.

Media geométrica del aclaramiento corporal total del fármaco del suero (CLT) después de una dosis única

Nivolumab en suero humano se analizó durante el período de estabilidad conocida del analito y PPD® (Richmond, Virginia) informó como datos finales para este estudio mediante un método ELISA de validación cruzada. Para la dosis única (día 1), se evaluaron las concentraciones séricas de nivolumab: antes de la dosificación, a los 30 minutos (durante la dosificación), inmediatamente después de la dosis y 30 minutos después de la infusión; a las 1, 2, 4, 6, 8, 24, 48 y 72 horas posteriores a la infusión; y los días 8, 15, 22, 29, 43, 57, 71 y 85. El parámetro PK de CLT se midió en mililitros por hora por kilogramo de peso corporal (mL/h/kg).

Volumen medio de distribución (Vz) después de una dosis única

Nivolumab en suero humano se analizó durante el período de estabilidad conocida del analito y PPD® (Richmond, Virginia) informó como datos finales para este estudio mediante un método ELISA de validación cruzada. Para la dosis única (día 1), se evaluaron las concentraciones séricas de nivolumab: antes de la dosificación, a los 30 minutos (durante la dosificación), inmediatamente después de la dosis y 30 minutos después de la infusión; a las 1, 2, 4, 6, 8, 24, 48 y 72 horas posteriores a la infusión; y los días 8, 15, 22, 29, 43, 57, 71 y 85. El parámetro PK de Vz se midió en mililitros por kilogramo de peso corporal (mL/kg).

Porcentaje de participantes con la mejor tasa de respuesta general en la población de seguridad y en la población evaluable de tumores

La mejor tasa de respuesta general (BORR) se definió como el número de participantes que tuvieron una respuesta completa (CR) o una respuesta parcial (PR) confirmada durante el estudio dividido por el número total de participantes evaluados. La respuesta se basó en la evaluación del tumor para las lesiones diana y no diana mediante: examen clínico; Radiografía de pecho; Tomografía Computarizada y Resonancia Magnética; Radiografía; Ultrasonido. Según los Criterios de evaluación de respuesta del Instituto Nacional del Cáncer en tumores sólidos (RECIST) v1.0, la mejor respuesta general (BOR) para los tumores se confirmó con RC o PR. RC=desaparición de todas las lesiones diana y no diana; PR = al menos una disminución del 30% en la suma del diámetro más largo de las lesiones diana, tomando como referencia la suma del diámetro más largo de detección. Los intervalos de confianza (IC) se calcularon utilizando el método de Clopper y Pearson.

Porcentaje de participantes con respuesta de antígeno prostático específico (PSA) después de la primera dosis para el día 85 en participantes con adenocarcinoma de próstata refractario a hormonas (HRPC)

La tasa de respuesta de PSA se definió como el número de participantes que tuvieron al menos una disminución del 50 % del valor de PSA del valor de referencia de PSA dividido por el número total de participantes evaluados (porcentaje de participantes). El valor de referencia de PSA fue la concentración de PSA medida inmediatamente antes de la dosificación en el día 1. La respuesta de PSA se evaluó utilizando las recomendaciones del grupo de trabajo de antígenos específicos de la próstata del Instituto Nacional del Cáncer. Una respuesta de PSA debía confirmarse al menos 4 semanas después de la primera respuesta. Los IC exactos del 95 % se calcularon mediante el método de Clopper y Pearson.

Número de participantes con la mejor respuesta general (BOR) por categoría en la población de seguridad

La enfermedad medible y no medible/lesiones diana se evaluaron de acuerdo con el RECIST estandarizado por el Instituto Nacional del Cáncer. Respuesta completa (RC) = desaparición de todas las lesiones diana y no diana y ninguna lesión nueva; Respuesta parcial = al menos una disminución del 30 % en la suma del diámetro más largo de las lesiones diana, tomando como referencia la suma del diámetro más largo de detección; Enfermedad estable (SD) = ni reducción suficiente para calificar para respuesta parcial ni aumento suficiente para calificar para enfermedad progresiva (PD), tomando como referencia la suma más pequeña del diámetro más largo desde el tratamiento; PD = aumento de al menos un 20 % en la suma del diámetro más largo registrado desde la selección, o la aparición de una o más lesiones nuevas. BOR se registró entre la primera evaluación del tumor y la última evaluación del tumor. CR y PR tuvieron que ser confirmados por evaluación repetida no menos de 4 semanas después de que se cumplieron los criterios por primera vez. La evaluación SD debe haber cumplido los criterios al menos una vez en la semana 12 o después.

Porcentaje de participantes con control de enfermedades y control duradero de enfermedades graves

La tasa de control de la enfermedad se definió como el número de participantes cuya mejor respuesta general (BOR) fue respuesta completa (CR), respuesta parcial (PR) o enfermedad estable (SD) dividido por el número total de participantes. La tasa de control de la enfermedad duradera mayor se definió como el número total de participantes cuyo BOR fue RC, PR o SD ≥24 semanas, dividido por el número total de participantes. Según RECIST v 1.0, BOR para tumores se confirmó CR o PR. RC=desaparición de todas las lesiones diana y no diana; PR = al menos una disminución del 30% en la suma del diámetro más largo de las lesiones diana, tomando como referencia la suma del diámetro más largo de detección desde el tratamiento; SD = ni reducción suficiente para calificar para respuesta parcial ni aumento suficiente para calificar para PD. PD = aumento de al menos un 20 % en la suma del diámetro más largo registrado desde la selección, o la aparición de una o más lesiones nuevas. Los IC del 95 % se calcularon mediante el método de Clopper y Pearson.

Mediana de tiempo hasta la respuesta tumoral y duración de la respuesta tumoral

Tiempo hasta la respuesta del tumor: desde la fecha de la primera dosis hasta la primera fecha de la respuesta del tumor (RC o PR confirmada al menos 4 semanas después); para los que no respondieron, se censuró en la fecha del tiempo máximo de evaluación del tumor en la cohorte de dosis al final del estudio. La duración de la respuesta tumoral se calculó desde la primera fecha de respuesta de RC o PR hasta la fecha de la primera DP o la fecha de muerte si un participante murió debido a la progresión de la enfermedad (lo que ocurriera primero). La duración de la respuesta se censuró en la última fecha de evaluación del tumor al final del estudio si un respondedor no tenía EP o muerte. Los que no respondieron tuvieron la duración de la respuesta como un evento de 0 días.

Tiempo hasta la progresión tumoral y supervivencia libre de progresión tumoral

El tiempo hasta la progresión del tumor (TTP) se midió en días desde la fecha de la primera dosis hasta la fecha de la primera PD o la fecha de la muerte si se debió a la PD. Para los que fallecieron sin EP se censuró en la fecha de la muerte. El TTP se censuró en la última evaluación del tumor al final del estudio si un participante no tenía EP o muerte. La supervivencia libre de progresión del tumor (PFS) se midió en días desde la fecha de la primera dosis hasta la fecha de la primera progresión de la enfermedad o hasta la fecha de la muerte. La SLP se censuró en la última fecha de evaluación del tumor al final del estudio si un participante no tenía EP o muerte.

Mediana de tiempo hasta la progresión del PSA en días y mediana de supervivencia libre de progresión del PSA en días en la población evaluable de PSA

Tiempo hasta la progresión del PSA: primera dosis hasta la primera progresión del PSA. Se censuró la fecha de progresión faltante: si la muerte durante el estudio, el tiempo hasta la progresión se censuró por la derecha en la última evaluación de PSA; si no hubo progresión desde la primera dosis y todavía estaba vivo al final del estudio, el tiempo hasta la progresión se censuró a la derecha en la última evaluación de PSA al final del estudio; si no hay progresión del PSA y uno ha interrumpido el estudio (aparte de la muerte o la progresión del PSA), el tiempo hasta la progresión se censuró a la derecha en la última evaluación del PSA. Supervivencia libre de progresión del PSA (PFS): desde la primera dosis hasta la primera progresión del PSA o la muerte, lo que suceda primero. Se censuró la fecha de progresión faltante: si uno no tenía progresión de PSA desde la primera dosis y aún estaba vivo al final del estudio, la SLP de PSA se censuró a la derecha en la última evaluación de PSA; si uno no tiene ninguna progresión y se interrumpió del estudio por razones distintas a la muerte o la progresión, la SLP se censuró a la derecha en la última evaluación. IC calculado utilizando el método de Brookmeyer y Crowley.

Cambio medio desde el inicio en la velocidad relativa de PSA en los días 29, 57 y 85 con el ciclo 1 en la población evaluable de PSA

La velocidad relativa del PSA (PSA RV) se definió como = (d[PSA]/dt)/[PSA], donde [PSA] = concentración de PSA, y t= tiempo, y en el límite refleja el cambio instantáneo en los niveles de PSA como una fracción del nivel total de PSA. Pueden ocurrir disminuciones en el PSA RV mientras el [PSA] medido todavía está aumentando, y puede indicar que la terapia continua puede conducir a un beneficio del tratamiento, particularmente en el contexto de la inmunoterapia, donde es probable que la expansión de una respuesta inmunitaria efectiva requiera semanas para madurar. La RV de PSA inicial se basó en la velocidad de la última medición de PSA antes de la primera infusión del fármaco del estudio y la medición de detección de PSA.

Cambio medio desde el inicio en los parámetros de electrocardiograma PR, QRS y QT en la población de seguridad

Se realizaron ECG de 12 derivaciones en la selección, al inicio, el día 2 y al finalizar el ciclo de dosis (día 85 en el primer ciclo de dosis). En aquellos participantes sometidos a retratamiento, se repitió el ECG al finalizar el retratamiento. El valor inicial se definió como la última medición antes de la primera dosis del fármaco del estudio, que se calculó a partir de la dosis previa o del cribado si la dosis previa no estaba disponible. Los intervalos PR, QRS y QT se midieron en milisegundos (mseg).

Presión arterial diastólica media al inicio y después de la infusión el día 1 (ciclo 1) en la cohorte de 0,3 mg: población de seguridad

Las presiones arteriales diastólicas (PAD) medidas en milímetros de mercurio (mmHg) se obtuvieron mientras el participante estaba sentado. Los DBP posteriores a la infusión se presentan en la cohorte de 0,3 mg a: 21, 36, 51, 66, 82, 97, 112, 127, 157 minutos posteriores a la infusión y 1, 2, 3, 4, 6, 8 horas posteriores a la infusión. El valor inicial se definió como la última medición antes de la primera dosis del fármaco del estudio, que se calculó a partir de la dosis previa o del cribado si la dosis previa no estaba disponible. La PAD media en el Día 1 para la primera dosis (ciclo 1) se presenta a continuación.

Presión arterial sistólica media al inicio y después de la infusión el día 1 (ciclo 1) en la cohorte de 0,3 mg: población de seguridad

Las presiones arteriales sistólicas (PAS) medidas en milímetros de mercurio (mmHg) se obtuvieron mientras el participante estaba sentado. Las PAS basales, de infusión (0 minutos) y posteriores a la infusión se presentan en la cohorte de 0,3 mg a los: 21, 36, 51, 66, 82, 97, 112, 127, 157 minutos posteriores a la infusión y a los 1, 2, 3, 4 , 6, 8 horas después de la infusión. El valor inicial se definió como la última medición antes de la primera dosis del fármaco del estudio, que se calculó a partir de la dosis previa o del cribado si la dosis previa no estaba disponible. La PAS media en el día 1 para la primera dosis (ciclo 1) se presenta a continuación.

Presión arterial diastólica media al inicio y después de la infusión el día 1 (ciclo 1) en cohortes de 1 mg, 3 mg y 10 mg - Población de seguridad

Las presiones arteriales diastólicas (PAD) medidas en milímetros de mercurio (mmHg) se obtuvieron mientras el participante estaba sentado. Los PAD basales, de infusión (0 minutos) y posteriores a la infusión se presentan en las cohortes de 1 mg, 3 mg y 10 mg en: 15, 30, 45, 60, 75 y 90 minutos después de la infusión y en 1, 2, 3, 4 , 6, 8 horas después de la infusión. El valor inicial se definió como la última medición antes de la primera dosis del fármaco del estudio, que se calculó a partir de la dosis previa o del cribado si la dosis previa no estaba disponible. La PAD media en el Día 1 para la primera dosis (ciclo 1) se presenta a continuación.

Presión arterial sistólica media al inicio y después de la infusión el día 1 (ciclo 1) en cohortes de 1 mg, 3 mg y 10 mg: población de seguridad

Las presiones arteriales sistólicas (PAS) medidas en milímetros de mercurio (mmHg) se obtuvieron mientras el participante estaba sentado. Las PAS basales, de infusión (0 minutos) y posteriores a la infusión se presentan en las cohortes de 1 mg, 3 mg y 10 mg en: 15, 30, 45, 60, 75 y 90 minutos después de la infusión y en 1, 2, 3, 4 , 6, 8 horas después de la infusión. El valor inicial se definió como la última medición antes de la primera dosis del fármaco del estudio, que se calculó a partir de la dosis previa o del cribado si la dosis previa no estaba disponible. A continuación se presentan las PAS medias en el Día 1 para la primera dosis (ciclo 1).