Studie MDX-1106 u pacientů s vybranými refrakterními nebo recidivujícími malignitami (MDX1106-01)

EXPERIMENTÁLNÍ: 0,3 mg/kg léčiva MDX-1106

0,3 miligramu (mg) léku MDX-1106 (nivolumab) na kilogram (kg) tělesné hmotnosti (mg/kg) bylo podáno v jediné intravenózní (IV) infuzi. Pokud byla kritéria splněna, mohly být podány 2 další dávky (1 každé 4 týdny).

Biologický: MDX-1106

pacienti dostanou jednu dávku MDX-1106 jako 60minutovou infuzi.

Ostatní jména:

• nivolumab

EXPERIMENTÁLNÍ: 1 mg/kg léčiva MDX-1106

1 mg léčiva MDX-1106 (nivolumab) na kg tělesné hmotnosti (mg/kg) byl podáván v jediné IV infuzi. Pokud byla kritéria splněna, mohly být podány 2 další dávky (1 každé 4 týdny).

Biologický: MDX-1106

pacienti dostanou jednu dávku MDX-1106 jako 60minutovou infuzi.

Ostatní jména:

• nivolumab

EXPERIMENTÁLNÍ: 3 mg/kg léčiva MDX-1106

3 mg MDX-1106 léčiva (nivolumab) na kg tělesné hmotnosti (mg/kg) byly podávány v jediné IV infuzi. Pokud byla kritéria splněna, mohly být podány 2 další dávky (1 každé 4 týdny).

Biologický: MDX-1106

pacienti dostanou jednu dávku MDX-1106 jako 60minutovou infuzi.

Ostatní jména:

• nivolumab

EXPERIMENTÁLNÍ: 10 mg/kg léčiva MDX-1106

10 mg MDX-1106 léčiva (nivolumab) na kg tělesné hmotnosti (mg/kg) bylo podáno v jediné IV infuzi. Pokud byla kritéria splněna, mohly být podány 2 další dávky (1 každé 4 týdny).

Biologický: MDX-1106

pacienti dostanou jednu dávku MDX-1106 jako 60minutovou infuzi.

Ostatní jména:

• nivolumab

Počet účastníků se závažnými nežádoucími příhodami (AE), závažnými nežádoucími příhodami (SAE), AE souvisejícími s lékem, úmrtími, přerušením studie léku kvůli AE, toxicitou omezující dávku (DLT) AE a imunitně souvisejícími AE (irAE) v Bezpečnost populace

AE = jakýkoli nový nepříznivý symptom, známka nebo onemocnění nebo zhoršení již existujícího stavu, které nemusí mít kauzální vztah s léčbou. SAE = lékařská událost, která při jakékoli dávce vede ke smrti, trvalému nebo významnému postižení/neschopnosti nebo drogové závislosti/zneužívání; je život ohrožující, důležitá zdravotní událost nebo vrozená anomálie/vrozená vada; nebo vyžaduje nebo prodlužuje hospitalizaci. Související s léčbou = mít určitý, pravděpodobný, možný nebo chybějící vztah ke studovanému léku. Stupeň (sk) 1 = mírný, sk 2 = střední, sk 3 = závažný, sk 4 = potenciálně život ohrožující nebo invalidizující. Závažné = všechny události 3. nebo 4. stupně. Smrt = během studie a až 28 dní po přerušení studie. NÚ hodnocené pomocí obecných terminologických kritérií pro nežádoucí účinky (CTCAE) Programu hodnocení léčby rakoviny, verze 3.0. irAEs=neznámá etiologie, související se studovaným lékem a konzistentní s imunitním fenoménem. DLT: ≥Gr 3 AE(s) nebo laboratorní abnormalita bez alternativního vysvětlení jiného než lék.

Geometrický průměr maximální sérové ​​koncentrace (Cmax) pozorovaný po jedné dávce

Nivolumab v lidském séru byl testován během období známé stability analytu a uveden jako konečná data pro tuto studii PPD® (Richmond, Virginia) za použití křížově validované metody ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay). Pro jednorázovou dávku (1. den) byly sérové ​​koncentrace nivolumabu hodnoceny: před podáním dávky, 30 minut (během dávkování), bezprostředně po dávce a 30 minut po ukončení infuze; v čase 1, 2, 4, 6, 8, 24, 48 a 72 hodin po ukončení infuze; a ve dnech 8, 15, 22, 29, 43, 57, 71 a 85. Farmakokinetický (PK) parametr Cmax byl měřen v mikrogramech na mililitr (ug/ml).

Medián doby, kdy došlo k maximální sérové ​​koncentraci (Tmax) po jednorázové dávce

Nivolumab v lidském séru byl testován během období známé stability analytu a uveden jako konečná data pro tuto studii pomocí PPD® (Richmond, Virginia) pomocí křížově validované metody ELISA. Pro jednorázovou dávku (1. den) byly sérové ​​koncentrace nivolumabu hodnoceny: před podáním dávky, 30 minut (během dávkování), bezprostředně po dávce a 30 minut po ukončení infuze; v čase 1, 2, 4, 6, 8, 24, 48 a 72 hodin po ukončení infuze; a ve dnech 8, 15, 22, 29, 43, 57, 71 a 85. PK parametr Tmax byl měřen v hodinách (h).

Geometrická střední plocha pod křivkou (AUC) od času dávkování do času posledního pozorování (0-T) a extrapolovaná do nekonečna (INF) pozorovaná po jedné dávce

AUC(0-T): Plocha pod křivkou koncentrace-čas od doby dávkování do doby posledního pozorování. AUC(INF): Plocha pod křivkou od okamžiku dávkování extrapolovaná do nekonečna. Nivolumab v lidském séru byl testován během období známé stability analytu a uveden jako konečná data pro tuto studii pomocí PPD® (Richmond, Virginia) pomocí křížově validované metody ELISA. Pro jednorázovou dávku (1. den) byly sérové ​​koncentrace nivolumabu hodnoceny: před podáním dávky, 30 minut (během dávkování), bezprostředně po dávce a 30 minut po ukončení infuze; v čase 1, 2, 4, 6, 8, 24, 48 a 72 hodin po ukončení infuze; a ve dnech 8, 15, 22, 29, 43, 57, 71 a 85. PK parametry AUC(0-T) a AUC (INF) byly měřeny v mikrogramech*hodinách na mililitr (ug*h/ml).

Střední eliminační poločas (T-HALF) po jedné dávce

Nivolumab v lidském séru byl testován během období známé stability analytu a uveden jako konečná data pro tuto studii pomocí PPD® (Richmond, Virginia) pomocí křížově validované metody ELISA. Pro jednorázovou dávku (1. den) byly sérové ​​koncentrace nivolumabu hodnoceny: před podáním dávky, 30 minut (během dávkování), bezprostředně po dávce a 30 minut po ukončení infuze; v čase 1, 2, 4, 6, 8, 24, 48 a 72 hodin po ukončení infuze; a ve dnech 8, 15, 22, 29, 43, 57, 71 a 85. PK parametr T-HALF byl měřen ve dnech.

Geometrický průměr celkové tělesné clearance léku ze séra (CLT) po jedné dávce

Nivolumab v lidském séru byl testován během období známé stability analytu a uveden jako konečná data pro tuto studii pomocí PPD® (Richmond, Virginia) pomocí křížově validované metody ELISA. Pro jednorázovou dávku (1. den) byly sérové ​​koncentrace nivolumabu hodnoceny: před podáním dávky, 30 minut (během dávkování), bezprostředně po dávce a 30 minut po ukončení infuze; v čase 1, 2, 4, 6, 8, 24, 48 a 72 hodin po ukončení infuze; a ve dnech 8, 15, 22, 29, 43, 57, 71 a 85. PK parametr CLT byl měřen v mililitrech za hodinu na kilogram tělesné hmotnosti (ml/h/kg).

Střední objem distribuce (Vz) po jedné dávce

Nivolumab v lidském séru byl testován během období známé stability analytu a uveden jako konečná data pro tuto studii pomocí PPD® (Richmond, Virginia) pomocí křížově validované metody ELISA. Pro jednorázovou dávku (1. den) byly sérové ​​koncentrace nivolumabu hodnoceny: před podáním dávky, 30 minut (během dávkování), bezprostředně po dávce a 30 minut po ukončení infuze; v čase 1, 2, 4, 6, 8, 24, 48 a 72 hodin po ukončení infuze; a ve dnech 8, 15, 22, 29, 43, 57, 71 a 85. PK parametr Vz byl měřen v mililitrech na kilogram tělesné hmotnosti (ml/kg).

Procento účastníků s nejlepší celkovou mírou odezvy v bezpečnostní populaci a v populaci hodnotitelné nádorem

Nejlepší celková odezva (BORR) byla definována jako počet účastníků, kteří měli potvrzenou kompletní odpověď (CR) nebo částečnou odpověď (PR) během studie, dělený celkovým počtem hodnocených účastníků. Odpověď byla založena na hodnocení nádoru pro cílové i necílové léze pomocí: Klinického vyšetření; Rentgen hrudníku; Počítačová tomografie a magnetická rezonance; Skenování kostí; Ultrazvuk. Podle kritérií hodnocení odpovědi National Cancer Institute u solidních nádorů (RECIST) v1.0 byla nejlepší celková odpověď (BOR) pro nádory potvrzena CR nebo PR. CR = vymizení všech cílových a necílových lézí; PR = alespoň 30% snížení součtu nejdelšího průměru cílových lézí, přičemž se jako reference bere screeningový součet nejdelšího průměru. Intervaly spolehlivosti (CI) byly vypočítány pomocí Clopperovy a Pearsonovy metody.

Procento účastníků s odpovědí na prostatický specifický antigen (PSA) po první dávce do 85. dne u účastníků s hormonálně odolným adenokarcinomem prostaty (HRPC)

Míra odezvy PSA byla definována jako počet účastníků, kteří měli alespoň 50% pokles hodnoty PSA od referenční hodnoty PSA, dělený celkovým počtem hodnocených účastníků (procento účastníků). Referenční hodnotou PSA byla koncentrace PSA naměřená bezprostředně před podáním dávky v den 1. Odezva PSA byla hodnocena pomocí doporučení pracovní skupiny pro prostatický specifický antigen National Cancer Institute. Odpověď PSA musela být potvrzena alespoň 4 týdny po první odpovědi. 95% přesné CI byly vypočteny pomocí Clopperovy a Pearsonovy metody.

Počet účastníků s nejlepší celkovou odezvou (BOR) podle kategorie v bezpečnostní populaci

Měřitelné a neměřitelné onemocnění/cílové léze byly hodnoceny podle standardizovaného RECIST National Cancer Institute. Kompletní odpověď (CR) = vymizení všech cílových a necílových lézí a žádné nové léze; Částečná odezva = alespoň 30% snížení součtu nejdelšího průměru cílových lézí, přičemž se jako reference bere screeningový součet nejdelšího průměru; Stabilní onemocnění (SD) = ani dostatečné zmenšení, aby se kvalifikovalo pro částečnou odpověď, ani dostatečné zvýšení, aby se kvalifikovalo pro progresivní onemocnění (PD), přičemž jako reference se bere nejmenší součet nejdelšího průměru od léčby; PD = alespoň 20% nárůst součtu nejdelšího průměru zaznamenaného od screeningu nebo objevení se jedné nebo více nových lézí. BOR byl zaznamenán mezi prvním hodnocením nádoru a posledním hodnocením nádoru. CR a PR musely být potvrzeny opakovaným hodnocením nejméně 4 týdny po prvním splnění kritérií. Hodnocení SD musí splňovat kritéria alespoň jednou ve 12. týdnu nebo později.

Procento účastníků s kontrolou nemocí a hlavní odolnou kontrolou nemocí

Míra kontroly onemocnění byla definována jako počet účastníků, jejichž nejlepší celková odpověď (BOR) byla úplná odpověď (CR), částečná odpověď (PR) nebo stabilní onemocnění (SD), dělený celkovým počtem účastníků. Míra významné trvalé kontroly onemocnění byla definována jako celkový počet účastníků, jejichž BOR byla CR, PR nebo SD ≥24 týdnů, dělený celkovým počtem účastníků. Podle RECIST v 1.0 byla BOR pro nádory potvrzena CR nebo PR. CR = vymizení všech cílových a necílových lézí; PR = alespoň 30% snížení součtu nejdelšího průměru cílových lézí, přičemž se jako reference bere screeningový součet nejdelšího průměru od léčby; SD=ani dostatečné zmenšení pro kvalifikaci pro částečnou odpověď, ani dostatečné zvýšení pro kvalifikaci pro PD. PD = alespoň 20% nárůst součtu nejdelšího průměru zaznamenaného od screeningu nebo objevení se jedné nebo více nových lézí. 95% CI bylo vypočítáno pomocí Clopperovy a Pearsonovy metody.

Střední doba do odpovědi nádoru a trvání odpovědi nádoru

Doba do odpovědi nádoru: od data první dávky do prvního data odpovědi nádoru (CR nebo PR potvrzeno nejméně o 4 týdny později); u nonresponderů byla cenzurována k datu maximální doby hodnocení nádoru v dávkové kohortě na konci studie. Doba trvání nádorové odpovědi byla počítána od prvního data odpovědi CR nebo PR do data první PD nebo data úmrtí, pokud účastník zemřel v důsledku progrese onemocnění (podle toho, co nastane dříve). Trvání odpovědi bylo cenzurováno k poslednímu datu hodnocení nádoru do konce studie, pokud respondent neměl PD nebo úmrtí. Nereagující měli trvání odpovědi jako událost 0 dní.

Čas do progrese nádoru a přežití bez progrese nádoru

Doba do progrese nádoru (TTP) byla měřena ve dnech od data první dávky do data první PD nebo data úmrtí, pokud byla způsobena PD. Pro ty, kteří zemřeli bez PD, byla cenzura k datu smrti. TTP byl cenzurován při posledním hodnocení nádoru na konci studie, pokud účastník neměl PD nebo úmrtí. Přežití bez progrese nádoru (PFS) bylo měřeno ve dnech od data první dávky do data první progrese onemocnění nebo do data úmrtí. PFS byla cenzurována k poslednímu datu hodnocení nádoru do konce studie, pokud účastník neměl PD nebo úmrtí.

Střední doba do progrese PSA ve dnech a střední doba progrese PSA Volné přežití ve dnech v hodnotitelné populaci PSA

Doba do progrese PSA: první dávka do první progrese PSA. Chybějící datum progrese bylo cenzurováno: pokud úmrtí během studie, čas do progrese byl cenzurován vpravo při posledním hodnocení PSA; pokud žádná progrese od první dávky a na konci studie stále naživu, čas do progrese byl cenzurován vpravo při posledním hodnocení PSA na konci studie; pokud nedošlo k progresi PSA a jeden ze studie přerušil (jiné než úmrtí nebo progrese PSA), čas do progrese byl při posledním hodnocení PSA cenzurován vpravo. Přežití bez progrese PSA (PFS): první dávka do první progrese PSA nebo úmrtí, podle toho, co nastane dříve. Chybějící datum progrese bylo cenzurováno: pokud člověk neměl progresi PSA od první dávky a byl na konci studie stále naživu, PSA PFS bylo při posledním hodnocení PSA cenzurováno vpravo; pokud u jednoho nedošlo k žádné progresi a byl přerušen ze studie z jiných důvodů, než je smrt nebo progrese, PFS bylo při posledním hodnocení správně cenzurováno. CI vypočítané pomocí metody Brookmeyer a Crowley.

Průměrná změna od základní hodnoty v relativní rychlosti PSA ve dnech 29, 57 a 85 s cyklem 1 v hodnotitelné populaci PSA

Relativní rychlost PSA (PSA RV) byla definována jako = (d[PSA]/dt)/ [PSA], kde [PSA] = koncentrace PSA, at= čas, a v limitu odráží okamžitou změnu hladin PSA jako zlomek celkové hladiny PSA. Snížení PSA RV se může objevit, zatímco naměřená hodnota [PSA] stále stoupá, a může naznačovat, že pokračující léčba může vést k léčebnému přínosu, zejména při imunoterapii, kde rozšíření účinné imunitní odpovědi bude pravděpodobně vyžadovat týdny, než dozrává. Výchozí hodnota PSA RV byla založena na rychlosti posledního měření PSA před první infuzí studovaného léčiva a na screeningovém měření PSA.

Průměrná změna od výchozí hodnoty v parametrech elektrokardiogramu PR, QRS a QT v bezpečnostní populaci

12svodové EKG bylo provedeno při screeningu, základní linii, 2. den a po dokončení dávkovacího cyklu (85. den v prvním dávkovacím cyklu). U účastníků, kteří podstoupili opakovanou léčbu, bylo EKG opakováno po dokončení opakované léčby. Výchozí hodnota byla definována jako poslední měření před první dávkou studovaného léku, která byla vypočtena z před dávkou nebo ze screeningu, pokud nebyla k dispozici před podáním dávky. PR, QRS a QT interval byly měřeny v milisekundách (ms).

Průměrný diastolický krevní tlak na začátku a 1. den po infuzi (cyklus 1) v 0,3mg kohortě – bezpečnostní populace

Diastolický krevní tlak (DBP) měřený v milimetrech rtuti (mmHg) byl získán, když účastník seděl. Po infuzi DBP jsou přítomny v 0,3 mg kohortě v: 21, 36, 51, 66, 82, 97, 112, 127, 157 minut po infuzi a 1, 2, 3, 4, 6, 8 hodin po infuzi. Výchozí hodnota byla definována jako poslední měření před první dávkou studovaného léku, která byla vypočtena z před dávkou nebo ze screeningu, pokud nebyla k dispozici před podáním dávky. Průměrné DBP v den 1 pro první dávku (cyklus 1) jsou uvedeny níže.

Průměrný systolický krevní tlak na začátku a 1. den po infuzi (cyklus 1) v 0,3mg kohortě – bezpečnostní populace

Systolický krevní tlak (SBP) měřený v milimetrech rtuti (mmHg) byl získán, když účastník seděl. Základní, infuzní (0 minut) a poinfuzní SBP jsou uvedeny v 0,3 mg kohortě v: 21, 36, 51, 66, 82, 97, 112, 127, 157 minutách po infuzi a 1, 2, 3, 4 6, 8 hodin po infuzi. Výchozí hodnota byla definována jako poslední měření před první dávkou studovaného léku, která byla vypočtena z před dávkou nebo ze screeningu, pokud nebyla k dispozici před podáním dávky. Průměrné SBP v den 1 pro první dávku (cyklus 1) jsou uvedeny níže.

Průměrný diastolický krevní tlak na začátku a 1. den po infuzi (cyklus 1) v kohortách s 1 mg, 3 mg a 10 mg – bezpečnostní populace

Diastolický krevní tlak (DBP) měřený v milimetrech rtuti (mmHg) byl získán, když účastník seděl. Výchozí stav, infuze (0 minut) a po infuzi DBP jsou uvedeny v 1 mg, 3 mg a 10 mg kohortách: 15, 30, 45, 60, 75 a 90 minut po infuzi a 1, 2, 3, 4 6, 8 hodin po infuzi. Výchozí hodnota byla definována jako poslední měření před první dávkou studovaného léku, která byla vypočtena z před dávkou nebo ze screeningu, pokud nebyla k dispozici před podáním dávky. Průměrné DBP v den 1 pro první dávku (cyklus 1) jsou uvedeny níže.

Průměrný systolický krevní tlak na začátku a 1. den po infuzi (1. cyklus) v 1 mg, 3 mg a 10 mg kohortách – bezpečnostní populace

Systolický krevní tlak (SBP) měřený v milimetrech rtuti (mmHg) byl získán, když účastník seděl. Základní, infuzní (0 minut) a poinfuzní SBP jsou uvedeny v kohortách 1 mg, 3 mg a 10 mg: 15, 30, 45, 60, 75 a 90 minut po infuzi a 1, 2, 3, 4 6, 8 hodin po infuzi. Výchozí hodnota byla definována jako poslední měření před první dávkou studovaného léku, která byla vypočtena z před dávkou nebo ze screeningu, pokud nebyla k dispozici před podáním dávky. Průměrné SBP v den 1 pro první dávku (cyklus 1) jsou uvedeny níže.