En studie av MDX-1106 hos patienter med utvalda refraktära eller återfallande maligniteter (MDX1106-01)

EXPERIMENTELL: 0,3 mg/kg MDX-1106 läkemedel

0,3 milligram (mg) MDX-1106 läkemedel (nivolumab) per kilogram (kg) kroppsvikt (mg/kg) administrerades i en enda intravenös (IV) infusion. Om kriterierna uppfylldes kunde 2 ytterligare doser administreras (1 var 4:e vecka).

Biologisk: MDX-1106

Patienterna kommer att få en engångsdos av MDX-1106 som en 60 minuters infusion.

Andra namn:

• nivolumab

EXPERIMENTELL: 1 mg/kg MDX-1106 läkemedel

1 mg MDX-1106 läkemedel (nivolumab) per kg kroppsvikt (mg/kg) administrerades i en enda IV-infusion. Om kriterierna uppfylldes kunde 2 ytterligare doser administreras (1 var 4:e vecka).

Biologisk: MDX-1106

Patienterna kommer att få en engångsdos av MDX-1106 som en 60 minuters infusion.

Andra namn:

• nivolumab

EXPERIMENTELL: 3 mg/kg MDX-1106 läkemedel

3 mg MDX-1106 läkemedel (nivolumab) per kg kroppsvikt (mg/kg) administrerades i en enda IV-infusion. Om kriterierna uppfylldes kunde 2 ytterligare doser administreras (1 var 4:e vecka).

Biologisk: MDX-1106

Patienterna kommer att få en engångsdos av MDX-1106 som en 60 minuters infusion.

Andra namn:

• nivolumab

EXPERIMENTELL: 10 mg/kg MDX-1106 läkemedel

10 mg MDX-1106 läkemedel (nivolumab) per kg kroppsvikt (mg/kg) administrerades i en enda IV-infusion. Om kriterierna uppfylldes kunde 2 ytterligare doser administreras (1 var 4:e vecka).

Biologisk: MDX-1106

Patienterna kommer att få en engångsdos av MDX-1106 som en 60 minuters infusion.

Andra namn:

• nivolumab

Antal deltagare med allvarliga biverkningar (AE), allvarliga biverkningar (SAE), läkemedelsrelaterade biverkningar, dödsfall, avbrytande av studieläkemedlet på grund av AE, dosbegränsande toxicitet (DLT) AE och immunrelaterade biverkningar (irAE) i Säkerhetspopulation

AE = alla nya ogynnsamma symtom, tecken eller sjukdomar eller försämring av ett redan existerande tillstånd som kanske inte har ett orsakssamband med behandlingen. SAE=en medicinsk händelse som vid valfri dos leder till dödsfall, bestående eller betydande funktionsnedsättning/oförmåga eller drogberoende/missbruk; är livshotande, en viktig medicinsk händelse eller en medfödd anomali/födelsedefekt; eller kräver eller förlänger sjukhusvistelse. Behandlingsrelaterad=har ett säkert, troligt, möjligt eller saknat samband med studieläkemedlet. Grad (Gr) 1=Lätt, Gr 2=Måttlig, Gr 3=Svår, Gr 4= Potentiellt livshotande eller funktionsnedsättande. Severe=Alla klass 3 eller 4 evenemang. Död = under studien och upp till 28 dagar efter studieavbrott. AE graderade med Cancer Therapy Evaluation Program Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), version 3.0. irAEs=okänd etiologi, associerad med studieläkemedlet och överensstämmer med ett immunfenomen. DLT: ≥Gr 3 AE(s) eller laboratorieavvikelse utan annan förklaring än läkemedel.

Geometriskt medelvärde för maximal serumkoncentration (Cmax) observerad efter enstaka dos

Nivolumab i humant serum analyserades under perioden med känd analytstabilitet och rapporterades som slutliga data för denna studie av PPD® (Richmond, Virginia) med användning av en korsvaliderad enzymkopplad immunosorbentanalys (ELISA) metod. För engångsdosen (dag 1) utvärderades serumkoncentrationerna av nivolumab: före dosering, 30 minuter (under dosering), omedelbart efter dosering och 30 minuter efter infusionssluttid; vid 1, 2, 4, 6, 8, 24, 48 och 72 timmar efter infusionens sluttid; och dag 8, 15, 22, 29, 43, 57, 71 och 85. Den farmakokinetiska (PK) parametern för Cmax mättes i mikrogram per milliliter (µg/ml).

Mediantid vid vilken den maximala serumkoncentrationen inträffade (Tmax) efter enstaka dos

Nivolumab i humant serum analyserades under perioden med känd analytstabilitet och rapporterades som slutliga data för denna studie av PPD® (Richmond, Virginia) med användning av en korsvaliderad ELISA-metod. För engångsdosen (dag 1) utvärderades serumkoncentrationerna av nivolumab: före dosering, 30 minuter (under dosering), omedelbart efter dosering och 30 minuter efter infusionssluttid; vid 1, 2, 4, 6, 8, 24, 48 och 72 timmar efter infusionens sluttid; och dag 8, 15, 22, 29, 43, 57, 71 och 85. PK-parametern för Tmax mättes i timmar (h).

Geometrisk medelarea under kurvan (AUC) från tidpunkten för dosering till tidpunkten för senaste observation (0-T) och extrapolerad till oändlighet (INF) observerad efter enstaka dos

AUC(0-T): Area under koncentration-tid-kurvan från tidpunkten för dosering till tidpunkten för den senaste observationen. AUC(INF): Area under kurvan från tidpunkten för dosering extrapolerad till oändlighet. Nivolumab i humant serum analyserades under perioden med känd analytstabilitet och rapporterades som slutliga data för denna studie av PPD® (Richmond, Virginia) med användning av en korsvaliderad ELISA-metod. För engångsdosen (dag 1) utvärderades serumkoncentrationerna av nivolumab: före dosering, 30 minuter (under dosering), omedelbart efter dosering och 30 minuter efter infusionssluttid; vid 1, 2, 4, 6, 8, 24, 48 och 72 timmar efter infusionens sluttid; och dag 8, 15, 22, 29, 43, 57, 71 och 85. PK-parametrarna för AUC(0-T) och AUC (INF) mättes i mikrogram*timmar per milliliter (µg*h/ml).

Genomsnittlig halveringstid för eliminering (T-HALV) efter engångsdos

Nivolumab i humant serum analyserades under perioden med känd analytstabilitet och rapporterades som slutliga data för denna studie av PPD® (Richmond, Virginia) med användning av en korsvaliderad ELISA-metod. För engångsdosen (dag 1) utvärderades serumkoncentrationerna av nivolumab: före dosering, 30 minuter (under dosering), omedelbart efter dosering och 30 minuter efter infusionssluttid; vid 1, 2, 4, 6, 8, 24, 48 och 72 timmar efter infusionens sluttid; och dag 8, 15, 22, 29, 43, 57, 71 och 85. PK-parametern för T-HALF mättes i dagar.

Geometriskt medelvärde för total kroppsclearance av läkemedel från serum (CLT) efter enstaka dos

Nivolumab i humant serum analyserades under perioden med känd analytstabilitet och rapporterades som slutliga data för denna studie av PPD® (Richmond, Virginia) med användning av en korsvaliderad ELISA-metod. För engångsdosen (dag 1) utvärderades serumkoncentrationerna av nivolumab: före dosering, 30 minuter (under dosering), omedelbart efter dosering och 30 minuter efter infusionssluttid; vid 1, 2, 4, 6, 8, 24, 48 och 72 timmar efter infusionens sluttid; och dag 8, 15, 22, 29, 43, 57, 71 och 85. PK-parametern för CLT mättes i milliliter per timme per kilogram kroppsvikt (mL/h/kg).

Genomsnittlig distributionsvolym (Vz) efter enstaka dos

Nivolumab i humant serum analyserades under perioden med känd analytstabilitet och rapporterades som slutliga data för denna studie av PPD® (Richmond, Virginia) med användning av en korsvaliderad ELISA-metod. För engångsdosen (dag 1) utvärderades serumkoncentrationerna av nivolumab: före dosering, 30 minuter (under dosering), omedelbart efter dosering och 30 minuter efter infusionssluttid; vid 1, 2, 4, 6, 8, 24, 48 och 72 timmar efter infusionens sluttid; och dag 8, 15, 22, 29, 43, 57, 71 och 85. PK-parametern för Vz mättes i milliliter per kilogram kroppsvikt (ml/kg).

Procent av deltagare med bästa totala svarsfrekvens i säkerhetspopulation och i tumörevaluerbar population

Best Overall Response Rate (BORR) definierades som antalet deltagare som hade ett bekräftat fullständigt svar (CR) eller partiellt svar (PR) under studien dividerat med det totala antalet utvärderade deltagare. Svaret baserades på tumörbedömning för både mål- och icke-målskador med användning av: Klinisk undersökning; Bröstkorgsröntgen; datortomografi och magnetisk resonanstomografi; Röntgen; Ultraljud. Enligt National Cancer Institute Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.0, bekräftades bästa totala respons (BOR) för tumörer CR eller PR. CR=försvinnande av alla mål- och icke-målskador; PR=minst 30 % minskning av summan av den längsta diametern av målskadorna, med screeningssummans längsta diameter som referens. Konfidensintervall (CI) beräknades med Clopper och Pearson-metoden.

Procent av deltagare med prostataspecifikt antigensvar (PSA) efter den första dosen dag 85 hos deltagare med hormonrefraktärt prostataadenokarcinom (HRPC)

PSA-svarsfrekvensen definierades som antalet deltagare som hade minst 50 % minskning av PSA-värdet från PSA-referensvärdet dividerat med det totala antalet utvärderade deltagare (procent av deltagarna). PSA-referensvärdet var PSA-koncentrationen uppmätt omedelbart före dosering på dag 1. PSA-svaret utvärderades med hjälp av rekommendationerna från National Cancer Institute Prostate-Specific Antigen Working Group. Ett PSA-svar måste bekräftas minst 4 veckor efter det första svaret. 95% exakta CI beräknades med Clopper och Pearson-metoden.

Antal deltagare med bästa övergripande svar (BOR) per kategori i säkerhetspopulation

Mätbara och icke-mätbara sjukdomar/målskador utvärderades enligt National Cancer Institutes standardiserade RECIST.Complete Response (CR)=försvinnande av alla mål- och icke-målskador och inga nya lesioner; Partiell respons=minst 30 % minskning av summan av den längsta diametern av målskador, med screeningssummans längsta diameter som referens; Stabil sjukdom (SD) = varken tillräcklig krympning för att kvalificera sig för partiell respons eller tillräcklig ökning för att kvalificera sig för progressiv sjukdom (PD), med den minsta summan längsta diametern sedan behandlingen som referens; PD = minst 20 % ökning av summan av den längsta diameter som registrerats sedan screening, eller uppkomsten av en eller flera nya lesioner. BOR registrerades mellan den första tumörbedömningen och den sista tumörbedömningen. CR och PR måste bekräftas genom upprepad bedömning minst 4 veckor efter att kriterierna först uppfylldes. SD-bedömning ska ha uppfyllt kriterierna minst en gång vid eller efter vecka 12.

Andel deltagare med sjukdomskontroll och allvarliga varaktiga sjukdomskontroller

Sjukdomskontrollfrekvensen definierades som antalet deltagare vars bästa övergripande svar (BOR) var fullständigt svar (CR), partiellt svar (PR) eller stabil sjukdom (SD) dividerat med det totala antalet deltagare. Bekämpningsfrekvensen för större varaktig sjukdom definierades som det totala antalet deltagare vars BOR var CR, PR eller SD ≥24 veckor, dividerat med det totala antalet deltagare. Per RECIST v 1.0 bekräftades BOR för tumörer CR eller PR. CR=försvinnande av alla mål- och icke-målskador; PR=minst 30 % minskning av summan av den längsta diametern av målskadorna, med screeningssummans längsta diameter sedan behandlingen som referens; SD=varken tillräcklig krympning för att kvalificera sig för partiell respons eller tillräcklig ökning för att kvalificera sig för PD. PD = minst 20 % ökning av summan av den längsta diameter som registrerats sedan screening, eller uppkomsten av en eller flera nya lesioner. 95% CI beräknades med Clopper och Pearson-metoden.

Mediantid till tumörrespons och varaktighet för tumörrespons

Tid till tumörsvar: från datum för första dos till första datum för tumörsvar (CR eller PR bekräftat minst 4 veckor senare); för icke-svarare, censurerades den vid datumet för den maximala tumörutvärderingstiden i doskohorten i slutet av studien. Varaktigheten av tumörsvaret beräknades från det första datumet för svar av CR eller PR till datumet för den första PD eller dödsdatumet om en deltagare dog på grund av sjukdomsprogression (beroende på vilket som inträffade först). Varaktigheten av svaret censurerades vid det sista tumörbedömningsdatumet i slutet av studien om en responder inte hade PD eller död. Icke-svarare hade svarstiden som en händelse på 0 dagar.

Dags för tumörprogression och tumörprogressionsfri överlevnad

Tid till tumörprogression (TTP) mättes i dagar från datumet för den första dosen till datumet för den första PD eller dödsdatumet om det berodde på PD. För de som dog utan PD censurerades det vid dödsdatumet. TTP censurerades vid den sista tumörbedömningen i slutet av studien om en deltagare inte hade PD eller dödsfall. Tumörprogressionsfri överlevnad (PFS) mättes i dagar från datumet för första dosen till datumet för den första sjukdomsprogressionen eller till dödsdatumet. PFS censurerades vid det sista tumörbedömningsdatumet i slutet av studien om en deltagare inte hade PD eller död.

Mediantid till PSA-progression i dagar och median PSA-progression Fri överlevnad i dagar i PSA Evaluable Population

Tid till PSA-progression: första dosen till första PSA-progression. Saknat datum för progression censurerades: om dödsfall under studien, högercensurerades tiden till progression vid den senaste PSA-bedömningen; om ingen progression från första dosen och fortfarande lever vid slutet av studien, högercensurerades tiden till progression vid sista PSA-bedömning vid slutet av studien; om ingen PSA-progression och man har avbrutit studien (annat än dödsfall eller PSA-progression), högercensurerades tiden till progression vid den senaste PSA-bedömningen. PSA-progressionsfri överlevnad (PFS): första dosen till första PSA-progression eller död, beroende på vilket som inträffar först. Saknat datum för progression censurerades: om man inte hade PSA-progression från första dosen och fortfarande levde vid slutet av studien, högercensurerades PSA PFS vid senaste PSA-bedömning; om man inte har någon progression och avbröt studien av andra skäl än dödsfall eller progression, högercensurerades PFS vid senaste bedömningen. CI beräknas med Brookmeyer och Crowley-metoden.

Genomsnittlig förändring från baslinjen i PSA relativa hastighet vid dag 29, 57 och 85 med cykel 1 i PSA utvärderbar population

PSA relativa hastighet (PSA RV) definierades som = (d[PSA]/dt)/ [PSA], där [PSA] =koncentration av PSA och t= tid, och i gränsen återspeglar den momentana förändringen i PSA-nivåer som en bråkdel av den totala PSA-nivån. Minskning av PSA RV kan förekomma medan uppmätt [PSA] fortfarande stiger, och kan indikera att fortsatt behandling kan leda till en behandlingsfördel, särskilt i samband med immunterapi, där expansion av ett effektivt immunsvar sannolikt kommer att kräva veckor för att mogna. Baslinje PSA RV baserades på hastigheten för den senaste PSA-mätningen före den första infusionen av studieläkemedlet och screening-PSA-mätningen.

Genomsnittlig förändring från baslinjen i elektrokardiogramparametrar PR, QRS och QT i säkerhetspopulation

12-avlednings-EKG utfördes vid screening, baslinje, dag 2 och vid slutförandet av doscykeln (dag 85 i första doscykeln). Hos de deltagare som genomgick förnyad behandling upprepades EKG vid slutförandet av återbehandlingen. Baslinje definierades som den sista mätningen före den första dosen av studieläkemedlet, som beräknades från fördos eller från screening om fördos inte var tillgänglig. PR, QRS och QT-intervall mättes i millisekunder (ms).

Genomsnittligt diastoliskt blodtryck vid baslinjen och post-infusion dag 1 (cykel 1) i 0,3 mg kohort - säkerhetspopulation

Diastoliskt blodtryck (DBP) mätt i millimeter kvicksilver (mmHg) erhölls medan deltagaren satt. DBP efter infusion presenteras i 0,3 mg-kohorten: 21, 36, 51, 66, 82, 97, 112, 127, 157 minuter efter infusion och 1, 2, 3, 4, 6, 8 timmar efter infusion. Baslinje definierades som den sista mätningen före den första dosen av studieläkemedlet, som beräknades från fördos eller från screening om fördos inte var tillgänglig. Genomsnittlig DBP på dag 1 för första dosen (cykel 1) presenteras nedan.

Genomsnittligt systoliskt blodtryck vid baslinjen och efter infusion dag 1 (cykel 1) i 0,3 mg kohort - säkerhetspopulation

Systoliskt blodtryck (SBP) mätt i millimeter kvicksilver (mmHg) erhölls medan deltagaren satt. Baslinje, infusion (0 minuter) och SBP efter infusion presenteras i 0,3 mg-kohorten vid: 21, 36, 51, 66, 82, 97, 112, 127, 157 minuter efter infusion och vid 1, 2, 3, 4 , 6, 8 timmar efter infusion. Baslinje definierades som den sista mätningen före den första dosen av studieläkemedlet, som beräknades från fördos eller från screening om fördos inte var tillgänglig. Genomsnittligt SBP på dag 1 för första dosen (cykel 1) presenteras nedan.

Genomsnittligt diastoliskt blodtryck vid baslinjen och efter infusion dag 1 (cykel 1) i 1 mg, 3 mg och 10 mg kohorter - Säkerhetspopulation

Diastoliskt blodtryck (DBP) mätt i millimeter kvicksilver (mmHg) erhölls medan deltagaren satt. Baslinje, infusion (0 minuter) och DBP efter infusion presenteras i 1 mg, 3 mg och 10 mg kohorter vid: 15, 30, 45, 60, 75 och 90 minuter efter infusion och vid 1, 2, 3, 4 , 6, 8 timmar efter infusion. Baslinje definierades som den sista mätningen före den första dosen av studieläkemedlet, som beräknades från fördos eller från screening om fördos inte var tillgänglig. Genomsnittlig DBP på dag 1 för första dosen (cykel 1) presenteras nedan.

Genomsnittligt systoliskt blodtryck vid baslinjen och efter infusion dag 1 (cykel 1) i 1 mg, 3 mg och 10 mg kohorter - Säkerhetspopulation

Systoliskt blodtryck (SBP) mätt i millimeter kvicksilver (mmHg) erhölls medan deltagaren satt. Baslinje, infusion (0 minuter) och SBP efter infusion presenteras i 1 mg, 3 mg och 10 mg kohorter vid: 15, 30, 45, 60, 75 och 90 minuter efter infusion och vid 1, 2, 3, 4 , 6, 8 timmar efter infusion. Baslinje definierades som den sista mätningen före den första dosen av studieläkemedlet, som beräknades från fördos eller från screening om fördos inte var tillgänglig. Genomsnittliga SBP på dag 1 för första dosen (cykel 1) presenteras nedan.