Um estudo para avaliar a eficácia e a segurança do reslizumabe (0,3 ou 3,0 mg/kg) como tratamento para pacientes (12-75 anos de idade) com asma eosinofílica

Comparador de Placebo: Placebo

Placebo administrado por via intravenosa (iv) uma vez a cada 4 semanas, para um total de 4 doses.

Medicamento: Placebo

Placebo administrado por infusão iv por pessoal qualificado do estudo a cada 4 semanas para um total de 4 doses.

Experimental: Reslizumabe - 0,3 mg/kg

0,3 mg/kg, administrado por via intravenosa (iv) uma vez a cada 4 semanas, para um total de 4 doses

Medicamento: Reslizumabe

Doses de 3,0 mg/kg ou 0,3 mg/kg administradas por via intravenosa (iv) por pessoal qualificado do local uma vez a cada 4 semanas, para um total de 4 doses.

Outros nomes:

• Cinquil
• anticorpo monoclonal humanizado
• CEP-38072

Experimental: Reslizumabe - 3,0 mg/kg

3,0 mg/kg, administrado por via intravenosa (iv) uma vez a cada 4 semanas, em um total de 4 doses.

Medicamento: Reslizumabe

Doses de 3,0 mg/kg ou 0,3 mg/kg administradas por via intravenosa (iv) por pessoal qualificado do local uma vez a cada 4 semanas, para um total de 4 doses.

Outros nomes:

• Cinquil
• anticorpo monoclonal humanizado
• CEP-38072

Mudança da linha de base no volume expiratório forçado em 1 segundo (FEV1) em 16 semanas usando modelo misto para medidas repetidas

O VEF1 é uma medida padrão do movimento do ar nos pulmões de pacientes com asma obtida a partir de testes de função pulmonar. É o volume de ar expirado no primeiro segundo de uma expiração forçada por meio de um espirômetro. O VEF1 médio durante o tratamento (semanas 4, 8, 12 e 16) foi estimado usando um modelo de efeito misto para medidas repetidas (MMRM) com efeitos fixos (tratamento, fatores de estratificação, sexo, visita, interação de tratamento e visita), covariáveis (altura, valor basal) e paciente como efeito aleatório para as medidas repetidas.

Mudanças positivas em relação aos escores basais indicam melhora no controle da asma.

Mudança da linha de base na capacidade vital forçada (FVC) ao longo de 16 semanas usando modelo misto para medidas repetidas

A CVF é o volume de ar que pode ser expelido à força após uma inspiração total, medido em litros. A CVF média durante o tratamento (semanas 4, 8, 12 e 16) foi estimada usando um modelo de efeito misto para medidas repetidas (MMRM) com efeitos fixos (tratamento, fatores de estratificação, sexo, visita, interação de tratamento e visita), covariáveis (altura, valor basal) e paciente como efeito aleatório para as medidas repetidas.

Mudança da linha de base no fluxo expiratório forçado em 25% a 75% da capacidade vital forçada (FEF 25%-75%) ao longo de 16 semanas usando modelo misto para medidas repetidas

O FEF 25%-75% é o fluxo expiratório de força em 25% a 75% da Capacidade Vital Forçada (FVC). Durante o tratamento (semanas 4, 8, 12 e 16) o FEF médio de 25%-75% foi estimado usando um modelo de efeito misto para medidas repetidas (MMRM) com efeitos fixos (tratamento, fatores de estratificação, sexo, visita, interação do tratamento e visita), covariáveis ​​(altura, valor basal) e paciente como efeito aleatório para as medições repetidas.

Alteração da linha de base em % do volume expiratório previsto em 1 segundo (FEV1) na semana 16 e no ponto final

A porcentagem do VEF1 previsto é a razão entre o volume de ar expirado no primeiro segundo de uma expiração forçada e o VEF previsto do paciente com base em uma população semelhante sem asma. Endpoint = semana 16 ou retirada precoce.

Mudança da linha de base no questionário de controle da asma (ACQ) ao longo de 16 semanas usando modelo misto para medidas repetidas

O ACQ é um instrumento de 7 itens que mede o controle da asma (Juniper et al. 1999). Seis questões são autoavaliações; o sétimo item, preenchido por um membro da equipe do estudo, é o resultado da medição do VEF1 do paciente. Cada item tem 7 respostas possíveis em uma escala de 0 a 6, e o escore total é a média de todas as respostas (a escala total é, portanto, de 0 a 6). Uma pontuação mais alta é uma indicação de pior controle da asma. O ACQ médio durante o tratamento (semanas 4, 8, 12 e 16) foi estimado usando um modelo de efeito misto para medidas repetidas (MMRM) com efeitos fixos (tratamento, fatores de estratificação, sexo, visita, interação de tratamento e visita), covariáveis (altura, valor basal) e paciente como efeito aleatório para as medidas repetidas.

Alterações negativas em relação aos escores basais indicam melhora no controle da asma.

Mudança da linha de base no questionário de qualidade de vida da asma (AQLQ) na semana 16 ou no último valor observado

O AQLQ é um instrumento de 32 itens administrado como uma autoavaliação (Juniper et al. 1992). O questionário é dividido em 4 domínios: limitação de atividade, sintomas, função emocional e estímulos ambientais. Os pacientes foram solicitados a relembrar suas experiências durante as últimas 2 semanas e a responder a cada pergunta em uma escala de 7 pontos (1 = comprometimento grave, 7 = nenhum comprometimento). A pontuação geral do AQLQ é a média de todas as 32 respostas. Cinco das questões de atividade eram "específicas do paciente", o que significa que cada paciente identificou e pontuou 5 atividades nas quais o paciente era limitado pela asma; essas 5 atividades foram identificadas na primeira visita e mantidas para todas as visitas subsequentes de acompanhamento.

Mudanças positivas em relação aos escores basais indicam melhora na qualidade de vida. A pontuação AQLQ foi avaliada apenas uma vez durante o estudo na semana 16 ou na retirada precoce, ou seja, última avaliação pós-baseline se dentro de 3 a 5 semanas da última dose do medicamento do estudo.

Mudança da linha de base no índice de utilidade de sintomas de asma (ASUI) ao longo de 16 semanas usando modelo misto para medidas repetidas

O ASUI é um instrumento de 11 itens projetado para avaliar a frequência e a gravidade dos sintomas e efeitos colaterais da asma, ponderados pelas preferências do paciente (Revicki et al. 1998). ASUI é um escore de utilidade que varia de 0 a 1, com valores mais altos indicando melhor controle da asma. A ASUI média durante o tratamento (semanas 4, 8, 12 e 16) foi estimada usando um modelo de efeito misto para medidas repetidas (MMRM) com efeitos fixos (tratamento, fatores de estratificação, sexo, visita, interação de tratamento e visita), covariáveis (altura, valor basal) e paciente como efeito aleatório para as medidas repetidas.

Mudanças positivas em relação aos valores basais indicam melhora nos sintomas de asma. Informações foram obtidas a partir de questionário sobre sintomas de asma.

Mudança da linha de base no uso de beta-agonista de ação curta (SABA) durante 16 semanas usando modelo misto para medidas repetidas

SABA são usados ​​para alívio rápido dos sintomas da asma. Para medir o uso de SABA, em cada visita clínica, os pacientes foram solicitados a relembrar seu uso da terapia SABA nos últimos 3 dias da visita agendada. Se o uso foi confirmado, o número de baforadas usadas foi registrado. Para fins de resumos, um uso diário médio foi avaliado dividindo o número total de baforadas registradas em 3 dias por 3.

O uso médio de SABA durante o tratamento (semanas 4, 8, 12 e 16) foi estimado usando um modelo de efeito misto para medidas repetidas (MMRM) com efeitos fixos (tratamento, fatores de estratificação, sexo, visita, interação de tratamento e visita), covariáveis ​​(altura, valor basal) e paciente como efeito aleatório para as medidas repetidas.

Alterações negativas em relação aos escores basais indicam melhora no controle da asma.

Mudança da linha de base na contagem de eosinófilos no sangue ao longo de 16 semanas usando modelo misto para medidas repetidas

As contagens de eosinófilos no sangue foram medidas usando um hemograma completo padrão (CBC) com teste diferencial de sangue em cada visita agendada e de todos os pacientes que apresentaram um evento adverso grave, um evento adverso que levou à abstinência ou uma exacerbação dos sintomas da asma. As contagens médias de eosinófilos durante o tratamento (semanas 4, 8, 12 e 16) foram estimadas usando um modelo de efeito misto para medidas repetidas (MMRM) com efeitos fixos (tratamento, fatores de estratificação, sexo, visita, interação de tratamento e visita), covariáveis ​​(altura, valor basal) e paciente como efeito aleatório para as medidas repetidas.

A alteração negativa dos valores basais correlaciona-se com a redução da gravidade da asma.

Participantes com eventos adversos

Um evento adverso foi definido no protocolo como qualquer ocorrência médica desfavorável que se desenvolve ou piora em gravidade durante a condução de um estudo clínico e não tem necessariamente uma relação causal com o medicamento do estudo. A gravidade foi classificada pelo investigador em uma escala de leve, moderada e grave, com grave = incapacidade de realizar atividades habituais. A relação de EA com o tratamento foi determinada pelo investigador. EAs graves incluem morte, evento adverso com risco de vida, hospitalização ou prolongamento de hospitalização existente, deficiência ou incapacidade persistente ou significativa, anomalia congênita ou defeito congênito OU evento médico importante que prejudicou o paciente e exigiu intervenção médica para prevenir a resultados graves listados anteriormente. O último valor pós-basal para aproximadamente 10 pacientes em cada grupo de tratamento é a visita de acompanhamento de 90 dias após o final do tratamento (aprox. Semana 29).

Participantes com valores laboratoriais anormais potencialmente clinicamente significativos (PCS) emergentes do tratamento

Os dados representam participantes com química sérica anormal potencialmente clinicamente significativa (PCS), hematologia (exceto para valores de eosinófilos) e valores de análise de urina.

Critérios de significância:

• Nitrogênio ureico no sangue: >=10,71 mmol/L
• Creatinina: >=177 μmol/L
• Ácido úrico: M>=625, F>=506 μmol/L
• GGT = gama-glutamil transpeptidase: >= 3*limite superior do normal. A faixa normal é de 5-49 U/L.
• Bilirrubina total: >=34,2 μmol/L
• Glóbulos brancos: <=3,0 10^9/L
• Hemoglobina: M <= 115, F <= 95 g/dL
• Hematócrito: M<0,37, F<0,32%
• Plaquetas: >=700 10^9/L
• Contagem absoluta de neutrófilos: <=1,0 10^9/L
• Análise de urina: sangue, glicose, cetonas e proteínas totais: >= 2 unidades de aumento desde a linha de base

O último valor pós-basal para aproximadamente 10 pacientes em cada grupo de tratamento é a visita de acompanhamento de 90 dias após o final do tratamento (aprox. Semana 29).

Participantes com valores de sinais vitais potencialmente clinicamente significativos (PCS) emergentes do tratamento

Os dados representam participantes com valores de sinais vitais potencialmente clinicamente significativos (PCS).

Critérios de significância

• Pulso sentado - alto: >100 e aumento de >= 30 batimentos/minuto
• Pulso sentado - baixo: <50 e diminuição de >=30 batimentos/minuto
• Pressão arterial diastólica sentado: >100 e aumento de >=12 mmHg
• Frequência respiratória: >24 e aumento de >=10 respirações/minuto
• Temperatura corporal: <96,5° Fahrenheit ou <35,8° Celsius

O último valor pós-basal para aproximadamente 10 pacientes em cada grupo de tratamento é a visita de acompanhamento de 90 dias após o final do tratamento (aprox. Semana 29).

Mudanças da linha de base para o ponto final nos achados do eletrocardiograma

O participante conta em cada categoria de mudança desde a linha de base até o ponto final do achado de ECG. Achados resumidos como normais ou anormais.

Participantes com um status de anticorpo anti-reslizumabe positivo na linha de base, semana 8, semana 16, desfecho e geral

Contagens de participantes com uma resposta positiva de anticorpo antidroga (ADA) durante o tratamento são oferecidas para os dois braços de tratamento experimental. Amostras de sangue foram coletadas para determinação de ADAs antes da infusão do medicamento do estudo na linha de base, visita 4 (semana 8) e na visita 6 (semana 16: EOT ou retirada precoce) de pacientes em todos os 3 grupos de tratamento (ou seja, placebo, 0,3 mg/ kg de reslizumabe e 3,0 mg/kg de reslizumabe); no entanto, apenas as amostras de sangue coletadas de pacientes tratados com 0,3 mg/kg de reslizumabe ou 3,0 mg/kg de reslizumabe foram analisadas. Amostras de soro de pacientes que foram tratados com reslizumabe foram analisadas para ADA pela Teva (Teva Biopharmaceuticals EUA, Rockville, MD) usando um ensaio de imunoabsorção enzimática (ELISA) baseado em solução homogênea validado.

Endpoint = semana 16 ou retirada precoce.