Исследование по оценке эффективности и безопасности реслизумаба (0,3 или 3,0 мг/кг) для лечения пациентов (12–75 лет) с эозинофильной астмой

Плацебо Компаратор: Плацебо

Плацебо вводили внутривенно (в/в) один раз каждые 4 недели, всего 4 дозы.

Лекарство: Плацебо

Плацебо вводится внутривенно квалифицированным персоналом каждые 4 недели, всего 4 дозы.

Экспериментальный: Резлизумаб - 0,3 мг/кг

0,3 мг/кг внутривенно (в/в) один раз каждые 4 недели, всего 4 дозы

Лекарство: Реслизумаб

Дозы 3,0 мг/кг или 0,3 мг/кг вводятся внутривенно (в/в) квалифицированным персоналом один раз в 4 недели, всего 4 дозы.

Другие имена:

• Синквиль
• гуманизированное моноклональное антитело
• КЭП-38072

Экспериментальный: Резлизумаб - 3,0 мг/кг

3,0 мг/кг внутривенно (в/в) один раз каждые 4 недели, всего 4 дозы.

Лекарство: Реслизумаб

Дозы 3,0 мг/кг или 0,3 мг/кг вводятся внутривенно (в/в) квалифицированным персоналом один раз в 4 недели, всего 4 дозы.

Другие имена:

• Синквиль
• гуманизированное моноклональное антитело
• КЭП-38072

Изменение объема форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1) по сравнению с исходным уровнем в течение 16 недель с использованием смешанной модели для повторных измерений

ОФВ1 — это стандартное измерение движения воздуха в легких у пациентов с астмой, полученное с помощью тестов функции легких. Это объем воздуха, выдыхаемый за первую секунду форсированного выдоха с использованием спирометра. Во время лечения (недели 4, 8, 12 и 16) средний ОФВ1 оценивался с использованием модели смешанных эффектов для повторных измерений (MMRM) с фиксированными эффектами (лечение, факторы стратификации, пол, визит, взаимодействие лечения и визита), ковариаты (рост, исходное значение) и пациент как случайный эффект для повторных измерений.

Положительные изменения по сравнению с исходными показателями указывают на улучшение контроля над астмой.

Изменение форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) по сравнению с исходным уровнем в течение 16 недель с использованием смешанной модели для повторных измерений

ФЖЕЛ — это объем воздуха, который можно принудительно выдохнуть после полного вдоха, измеряемый в литрах. Во время лечения (недели 4, 8, 12 и 16) средняя ФЖЕЛ оценивалась с использованием модели смешанных эффектов для повторных измерений (MMRM) с фиксированными эффектами (лечение, факторы стратификации, пол, посещение, взаимодействие лечения и посещения), ковариаты (рост, исходное значение) и пациент как случайный эффект для повторных измерений.

Изменение расхода форсированного выдоха по сравнению с исходным уровнем при форсированной жизненной емкости легких от 25% до 75% (FEF 25%-75%) в течение 16 недель с использованием смешанной модели для повторных измерений

FEF 25%-75% — это форсированный поток выдоха при форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) от 25% до 75%. Во время лечения (недели 4, 8, 12 и 16) средний FEF 25%-75% оценивался с использованием модели смешанных эффектов для повторных измерений (MMRM) с фиксированными эффектами (лечение, факторы стратификации, пол, посещение, взаимодействие лечения). и посещение), ковариаты (рост, исходное значение) и пациент как случайный эффект для повторных измерений.

Изменение по сравнению с исходным уровнем в % прогнозируемого объема выдоха за 1 секунду (ОФВ1) на 16-й неделе и в конечной точке

Процент прогнозируемого ОФВ1 представляет собой отношение объема воздуха, выдыхаемого за первую секунду форсированного выдоха, к прогнозируемому ОФВ1 пациента на основе аналогичной популяции без астмы. Конечная точка = 16-я неделя или досрочное прекращение приема.

Изменение по сравнению с исходным уровнем в вопроснике контроля астмы (ACQ) в течение 16 недель с использованием смешанной модели для повторных измерений

ACQ представляет собой инструмент из 7 пунктов, который измеряет контроль над астмой (Juniper et al 1999). Шесть вопросов — это самооценка; седьмой пункт, заполненный членом исследовательского персонала, является результатом измерения ОФВ1 пациента. Каждый пункт имеет 7 возможных ответов по шкале от 0 до 6, а общий балл представляет собой среднее значение всех ответов (таким образом, общая шкала составляет 0-6). Более высокий балл свидетельствует о плохом контроле над астмой. Во время лечения (недели 4, 8, 12 и 16) средний ACQ оценивался с использованием модели смешанных эффектов для повторных измерений (MMRM) с фиксированными эффектами (лечение, факторы стратификации, пол, посещение, взаимодействие лечения и посещения), ковариаты (рост, исходное значение) и пациент как случайный эффект для повторных измерений.

Отрицательные изменения по сравнению с исходными показателями указывают на улучшение контроля над астмой.

Изменение по сравнению с исходным уровнем в опроснике качества жизни при астме (AQLQ) на 16-й неделе или при последнем наблюдаемом значении

AQLQ представляет собой инструмент из 32 пунктов, применяемый в качестве самооценки (Juniper et al 1992). Опросник разделен на 4 домена: ограничение активности, симптомы, эмоциональная функция и стимулы окружающей среды. Пациентов просили вспомнить свой опыт за последние 2 недели и ответить на каждый вопрос по 7-балльной шкале (1 = серьезное нарушение, 7 = отсутствие нарушений). Общий балл AQLQ представляет собой среднее значение всех 32 ответов. Пять вопросов об активности были «специфичными для пациента», что означает, что каждый пациент определил и оценил 5 видов деятельности, в которых пациент был ограничен астмой; эти 5 действий были определены при первом посещении и сохранены для всех последующих посещений.

Положительные изменения по сравнению с исходными показателями указывают на улучшение качества жизни. Оценка AQLQ оценивалась только один раз в ходе исследования на 16-й неделе или при досрочном выходе из исследования, т.е. последняя оценка после исходного уровня, если в течение 3-5 недель после последней дозы исследуемого препарата.

Изменение индекса полезности симптомов астмы (ASUI) по сравнению с исходным уровнем за 16 недель с использованием смешанной модели для повторных измерений

ASUI представляет собой инструмент из 11 пунктов, предназначенный для оценки частоты и тяжести симптомов и побочных эффектов астмы, взвешенных по предпочтениям пациентов (Revicki et al, 1998). ASUI — это показатель полезности, который варьируется от 0 до 1, причем более высокие значения указывают на лучший контроль над астмой. Во время лечения (недели 4, 8, 12 и 16) средний ASUI оценивали с использованием модели смешанных эффектов для повторных измерений (MMRM) с фиксированными эффектами (лечение, факторы стратификации, пол, посещение, взаимодействие лечения и посещения), ковариаты (рост, исходное значение) и пациент как случайный эффект для повторных измерений.

Положительные изменения по сравнению с исходными значениями указывают на улучшение симптомов астмы. Информация была получена из анкеты о симптомах астмы.

Изменение по сравнению с исходным уровнем при использовании бета-агонистов короткого действия (SABA) в течение 16 недель Использование смешанной модели для повторных измерений

SABA используются для быстрого облегчения симптомов астмы. Для измерения использования КДБА при каждом клиническом посещении пациентов просили вспомнить, как они использовали терапию КДБА в течение последних 3 дней до запланированного визита. Если использование подтверждалось, записывалось количество использованных затяжек. Для подведения итогов среднее ежедневное использование оценивали путем деления общего количества затяжек, зарегистрированных за 3 дня, на 3.

Во время лечения (недели 4, 8, 12 и 16) среднее использование КДБА оценивали с использованием модели смешанных эффектов для повторных измерений (MMRM) с фиксированными эффектами (лечение, факторы стратификации, пол, посещение, взаимодействие лечения и посещения), ковариаты (рост, исходное значение) и пациент как случайный эффект для повторных измерений.

Отрицательные изменения по сравнению с исходными показателями указывают на улучшение контроля над астмой.

Изменение по сравнению с исходным уровнем количества эозинофилов в крови за 16 недель с использованием смешанной модели для повторных измерений

Количество эозинофилов в крови измеряли с помощью стандартного общего анализа крови (ОАК) с дифференциальным анализом крови при каждом запланированном посещении и у всех пациентов с серьезными побочными эффектами, побочными эффектами, приведшими к отмене или обострению симптомов астмы. Среднее количество эозинофилов во время лечения (недели 4, 8, 12 и 16) оценивали с использованием модели смешанных эффектов для повторных измерений (MMRM) с фиксированными эффектами (лечение, факторы стратификации, пол, посещение, взаимодействие лечения и посещения), ковариаты (рост, исходное значение) и пациент как случайный эффект для повторных измерений.

Отрицательное изменение по сравнению с исходными значениями коррелирует со снижением тяжести астмы.

Участники с нежелательными явлениями

Нежелательное явление было определено в протоколе как любое неблагоприятное медицинское явление, которое развивается или ухудшается по степени тяжести во время проведения клинического исследования и не обязательно имеет причинно-следственную связь с исследуемым препаратом. Тяжесть оценивалась исследователем по шкале легкой, средней и тяжелой, где тяжелая = неспособность выполнять обычные действия. Связь НЯ с лечением определялась исследователем. Серьезные НЯ включают смерть, опасное для жизни нежелательное явление, госпитализацию в стационар или продление существующей госпитализации, стойкую или серьезную инвалидность или недееспособность, врожденную аномалию или врожденный дефект, ИЛИ важное медицинское событие, которое поставило пациента под угрозу и потребовало медицинского вмешательства для предотвращения ранее перечисленные серьезные исходы. Последним исходным значением примерно для 10 пациентов в каждой группе лечения является контрольный визит через 90 дней после окончания лечения (прибл. 29 неделя).

Участники с потенциально клинически значимыми (PCS) аномальными лабораторными значениями, возникающими при лечении

Данные представляют участников с потенциально клинически значимыми (PCS) аномальными биохимическими показателями сыворотки, гематологическими показателями (за исключением значений эозинофилов) и значениями анализа мочи.

Критерии значимости:

• Азот мочевины крови: >=10,71 ммоль/л
• Креатинин: >=177 мкмоль/л
• Мочевая кислота: М>=625, F>=506 мкмоль/л
• ГГТ = гамма-глутамилтранспептидаза: >= 3*верхний предел нормы. Нормальный диапазон составляет 5-49 ЕД/л.
• Общий билирубин: >=34,2 мкмоль/л
• Лейкоциты: <=3,0·10^9/л
• Гемоглобин: M<=115, F<=95 г/дл
• Гематокрит: М<0,37, F<0,32 %
• Тромбоциты: >=700 10^9/л
• Абсолютное количество нейтрофилов: <=1,0·10^9/л
• Анализ мочи: кровь, глюкоза, кетоны и общий белок: увеличение >=2 единиц по сравнению с исходным уровнем

Последним исходным значением примерно для 10 пациентов в каждой группе лечения является контрольный визит через 90 дней после окончания лечения (прибл. 29 неделя).

Участники с потенциально клинически значимыми (PCS) показателями жизненно важных функций, возникающими при лечении

Данные представляют участников с потенциально клинически значимыми (PCS) показателями жизненно важных функций.

Критерии значимости

• Пульс сидя - высокий: >100 и увеличение >= 30 ударов в минуту
• Пульс сидя - низкий: <50 и снижение >=30 ударов в минуту
• Диастолическое артериальное давление сидя: >100 и повышение >=12 мм рт.ст.
• Частота дыхания: >24 и увеличение >=10 вдохов/мин.
• Температура тела: <96,5° по Фаренгейту или <35,8° Цельсия

Последним исходным значением примерно для 10 пациентов в каждой группе лечения является контрольный визит через 90 дней после окончания лечения (прибл. 29 неделя).

Сдвиги от исходного уровня к конечной точке в результатах электрокардиограммы

Участник подсчитывает в каждой категории сдвиг от исходного уровня до конечной точки нахождения ЭКГ. Результаты обобщены как нормальные или ненормальные.

Участники с положительным статусом антител к резлизумабу на исходном уровне, на 8-й неделе, на 16-й неделе, в конечной точке и в целом

Подсчет участников с положительным ответом на антилекарственные антитела (ADA) во время лечения предлагается для двух групп экспериментального лечения. Образцы крови собирали для определения ADA перед инфузией исследуемого препарата на исходном уровне, на 4-м визите (8-я неделя) и на 6-м визите (16-я неделя: EOT или ранняя отмена) у пациентов во всех 3 группах лечения (т. е. плацебо, 0,3 мг/сут). кг реслизумаба и 3,0 мг/кг реслизумаба); однако были проанализированы только образцы крови, взятые у пациентов, получавших либо 0,3 мг/кг реслизумаба, либо 3,0 мг/кг реслизумаба. Образцы сыворотки от пациентов, получавших реслизумаб, были проанализированы на ADA компанией Teva (Teva Biopharmaceuticals USA, Rockville, MD) с использованием валидированного твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA) на основе гомогенного раствора.

Конечная точка = 16-я неделя или досрочное прекращение приема.