Estudo de segurança avaliando a administração duas vezes ao dia de momelotinibe em mielofibrose primária ou pós-policitemia vera ou mielofibrose pós-trombocitemia essencial
Um estudo aberto de fase I/II avaliando a administração duas vezes ao dia de CYT387 em mielofibrose primária ou pós-policitemia Vera ou mielofibrose pós-trombocitemia essencial
As neoplasias mieloproliferativas (MPN), principalmente policitemia vera (PV), trombocitemia essencial (ET) e mielofibrose primária (PMF), são um conjunto diverso, mas inter-relacionado, de distúrbios clonais de células-tronco hematopoiéticas pluripotentes (Tefferi et al., 2008 ). Os NMP compartilham uma variedade de características biológicas, patológicas e clínicas, incluindo a superprodução relativa de uma ou mais células de origem mielóide, formação de colônias independente de fator de crescimento in vitro, hipercelularidade da medula, hematopoiese extramedular, espleno e hepatomegalia e trombótica e/ou diáteses hemorrágicas (Tefferi et al., 2005).
Este é um estudo multicêntrico, aberto, não randomizado, de escalonamento de dose, a ser conduzido em duas fases: uma fase de escalonamento de dose (Parte 1), para determinar a segurança e tolerabilidade do momelotinibe (CYT387) e identificar uma dose terapêutica para a coorte expandida; e uma fase de confirmação de dose (Parte 2), que será uma expansão de coorte igual ou inferior ao MTD de momelotinibe.
Na fase de escalonamento de dose da Parte I do estudo, os indivíduos serão atribuídos a níveis de dose em coortes sucessivas começando com uma dose na primeira coorte de 200 mg BID (duas vezes ao dia com doses tomadas com aproximadamente 12 horas de intervalo). As doses serão aumentadas em 50 mg BID por coorte até que toxicidades limitantes de dose sejam observadas. O nível de dose no qual ≥2 de 6 indivíduos desenvolvem uma toxicidade limitadora de dose (DLT) no primeiro ciclo é definido como o nível de DLT. A dose máxima tolerada (MTD) é definida como o nível de dose abaixo do nível de DLT. Novos níveis de dose podem começar a ser acumulados apenas se todos os indivíduos no nível de dose atual tiverem sido observados por um período mínimo de 28 dias a partir do primeiro dia de tratamento. O nível de dose escolhido para estudo na fase de confirmação de dose do estudo será o MTD ou uma dose mais baixa que demonstrou ter atividade clínica significativa (eficácia), conforme determinado pelo comitê de revisão de segurança. Os indivíduos serão avaliados semanalmente no primeiro ciclo, a cada 2 semanas durante o ciclo 2, depois mensalmente por 4 ciclos, totalizando 6 ciclos.
Na fase de confirmação da dose do estudo, aproximadamente cinquenta (50) indivíduos serão tratados no MTD ou em uma dose mais baixa que demonstrou ter atividade clínica significativa (eficácia), conforme escolhido pelo Comitê de Revisão de Segurança. Na fase de confirmação da dose, os sujeitos do estudo serão avaliados a cada 2 semanas durante o primeiro ciclo de tratamento e, a seguir, mensalmente por 5 ciclos, totalizando 6 ciclos.
Visão geral do estudo
Status
Intervenção / Tratamento
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
- Fase 1
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Ontario
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Toronto, Ontario, Canadá, M5G 2M9
- Princess Margaret Hospital
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Quebec
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Montreal, Quebec, Canadá, H3T 1E2
- Jewish General Hospital
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Arizona
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Scottsdale, Arizona, Estados Unidos, 85259
- Mayo Clinic
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Florida
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Jacksonville, Florida, Estados Unidos, 32224
- Mayo Clinic
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Texas
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Houston, Texas, Estados Unidos, 77030
- MD Anderson Cancer Center, The University of Texas
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Utah
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Salt Lake City, Utah, Estados Unidos, 84108
- Huntsman Cancer Institute at The University of Utah
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Diagnóstico de PMF ou MF pós-ET/PV de acordo com os critérios revisados da Organização Mundial da Saúde (OMS) (Seção 16.4, Apêndice 3).
- MF de alto risco ou risco intermediário-2 (conforme definido pelo Sistema Internacional de Pontuação Prognóstica [IPSS]; Seção 16.6, Apêndice 5); ou MF de risco intermediário-1 (IPSS) associada a esplenomegalia/hepatomegalia sintomática e/ou sem resposta à terapia disponível.
- Deve ter pelo menos 18 anos de idade com expectativa de vida de ≥ 12 semanas.
- Deve ser capaz de fornecer consentimento informado e estar disposto a assinar um formulário de consentimento informado.
- Deve ter um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2 (Seção 16.3, Apêndice 2).
- Deve ter evidência de função de órgão aceitável dentro de 7 dias após o início do medicamento do estudo, conforme evidenciado pelo seguinte:
- AST ou ALT menor ou igual a 2,5 x limite superior do normal (ULN) (ou menor ou igual a 5 x LSN se, na opinião do investigador, a elevação for devida a hematopoiese extramedular)
- Bilirrubina direta menor ou igual a 2,0 x LSN
- Creatinina sérica menor ou igual a 2,5 x LSN
- Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 500/µL
- Contagem de plaquetas ≥ 50.000/µL
- Mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo dentro de 4 dias após o início do medicamento do estudo.
Critério de exclusão:
- Qualquer quimioterapia (por exemplo, hidroxiureia), terapia medicamentosa imunomoduladora (por exemplo, talidomida), terapia imunossupressora, corticosteroides >10 mg/dia de prednisona ou equivalente, ou tratamento com fator de crescimento (por exemplo, eritropoietina) dentro de 14 dias antes do início do medicamento do estudo.
- Recuperação incompleta de cirurgia de grande porte dentro de quatro semanas após a entrada no estudo.
- Radioterapia dentro de quatro semanas após a entrada no estudo.
- Mulheres com potencial para engravidar, a menos que estejam cirurgicamente estéreis por pelo menos 3 meses (ou seja, histerectomia), OU pós-menopáusicas por pelo menos 12 meses (FSH > 30 U/mL), OU a menos que concordem em tomar as precauções apropriadas para evitar a gravidez (com pelo menos 99% de certeza) desde a triagem até o final do estudo. Os métodos permitidos para prevenir a gravidez devem ser comunicados aos sujeitos do estudo e sua compreensão confirmada.
- Homens que têm parceria com uma mulher com potencial para engravidar, a menos que concordem em tomar as precauções apropriadas para evitar a gravidez (com pelo menos 99% de certeza) desde a triagem até o final do estudo. Os métodos permitidos para prevenir a gravidez devem ser comunicados aos sujeitos do estudo e sua compreensão confirmada.
- Mulheres grávidas ou que estejam amamentando.
- Status positivo conhecido para HIV.
- Sorologia positiva para hepatite B (HBsAg e HBcAb total) e hepatite C (anti-HCV)
- Diagnóstico de outra malignidade, a menos que livre de doença por pelo menos três anos após a terapia com intenção curativa. Pacientes com câncer de pele basocelular ou escamoso em estágio inicial, neoplasia intraepitelial cervical, carcinoma cervical in situ ou câncer de bexiga superficial podem ser elegíveis para participação a critério do investigador.
- Qualquer infecção ativa aguda.
- Arritmias cardíacas que requerem tratamento ou prolongamento do intervalo QTc (Fridericia) para >480 na triagem pré-estudo, a menos que sejam atribuíveis a bloqueio de ramo pré-existente.
- Presença de neuropatia periférica ≥ grau 2.
- Insuficiência cardíaca congestiva descontrolada (Classificação 3 ou 4 da New York Heart Association), angina descontrolada ou instável, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral ou embolia pulmonar dentro de 3 meses antes do início do medicamento do estudo.
- Doença intercorrente não controlada ou qualquer condição concomitante que, na opinião do Investigador, possa comprometer a segurança do paciente ou o cumprimento do protocolo.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Momelotinibe
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Na fase de escalonamento de dose da Parte I do estudo, os indivíduos serão atribuídos a níveis de dose em coortes sucessivas, começando com uma dose na primeira coorte de 200 mg BID (duas vezes ao dia com doses tomadas com aproximadamente 12 horas de intervalo. As doses serão aumentadas em 50 mg BID em coortes sucessivas de 3 indivíduos por nível de dose. Os indivíduos serão avaliados semanalmente no primeiro ciclo, a cada 2 semanas durante o ciclo 2, depois mensalmente por 4 ciclos, totalizando 6 ciclos. Na fase de confirmação da dose do estudo (Parte 2), os indivíduos serão avaliados a cada 2 semanas durante o primeiro ciclo de tratamento e, a seguir, mensalmente por 5 ciclos, totalizando 6 ciclos.
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Prazo |
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Determinar a segurança do momelotinibe pela caracterização e relação de eventos adversos, efeitos nos sinais vitais e parâmetros laboratoriais e intervalos QTc medidos por eletrocardiograma (ECG)
Prazo: 6 meses
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6 meses
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Para determinar a dose máxima tolerada de momelotinibe pela caracterização de Toxicidades Limitantes de Dose
Prazo: 6 meses
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6 meses
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Para confirmar a meia-vida do momelotinibe por análises farmacocinéticas
Prazo: 6 meses
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6 meses
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Determinar a eficácia do momelotinibe pela avaliação do tamanho do baço e do fígado, sintomas constitucionais relacionados à doença, dependência de transfusão e resposta à anemia.
Prazo: 6 meses
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6 meses
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Prazo |
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Para determinar o efeito do momelotinibe na carga do alelo mutante JAK2V617F por meio de análises de Reação em Cadeia da Polimerase (PCR)
Prazo: 6 meses
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6 meses
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Determinar o efeito de momelotinibe nos níveis plasmáticos de citocinas inflamatórias, fibrogênicas e angiogênicas por meio de Ensaio de Imunoabsorção Enzimática (ELISA)
Prazo: 6 meses
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6 meses
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Para determinar o efeito de momelotinibe nos achados citogenéticos da medula óssea ou do sangue periférico
Prazo: 6 meses
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6 meses
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Diretor de estudo: Mark Kowalski, M.D., YM BioSciences Inc.
Publicações e links úteis
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
- Neoplasias
- Neoplasias por local
- Doenças da Medula Óssea
- Doenças Hematológicas
- Distúrbios hemorrágicos
- Distúrbios mieloproliferativos
- Distúrbios da Coagulação Sanguínea
- Distúrbios das plaquetas sanguíneas
- Neoplasias da Medula Óssea
- Neoplasias Hematológicas
- Mielofibrose Primária
- Trombocitose
- Trombocitemia Essencial
- Policitemia Vera
- Policitemia
- Mecanismos Moleculares de Ação Farmacológica
- Inibidores Enzimáticos
- Inibidores de proteína quinase
- N-(cianometil)-4-(2-((4-(4-morfolinil)fenil)amino)-4-pirimidinil)benzamida
Outros números de identificação do estudo
- YM387-II-02
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