Estudo Observacional de Pacientes com Porfiria Aguda Intermitente
Este é um estudo prospectivo observacional que permitirá avaliar a evolução dos parâmetros clínicos e laboratoriais de pelo menos oito pacientes com PAI.
Este estudo permitirá estabelecer uma linha de base para a avaliação dos oito pacientes que estão planejados para serem incluídos em um ensaio clínico de terapia gênica (AAVPBGD-AIP-001) para o tratamento da AIP usando uma expressão de rAAV5-AAT-cohPBGD.
Os pacientes que preencherem os critérios de inclusão no estudo serão submetidos a uma avaliação clínica e laboratorial por um período mínimo de 6 meses (com uma visita de inclusão, uma visita final e pelo menos duas visitas de acompanhamento) até um máximo de 24 meses até sua inclusão no próximo ensaio clínico.
Uma avaliação completa dos dados clínicos (sintomas e avaliação da qualidade de vida) e laboratoriais (sangue e urina) será coletada.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Descrição detalhada
A Porfiria Aguda Intermitente (AIP) é herdada como um distúrbio autossômico dominante da via de biossíntese do heme. AIP é causada por um defeito genético na porfobilinogênio desaminase (PBGD), uma enzima chave para a síntese do heme.
A PAI é caracterizada por episódios agudos e períodos assintomáticos. Nestas crises predominam sintomas neuropáticos, que podem estar relacionados ao efeito tóxico produzido pelos precursores ácido delta-aminolevulínico (ALA) e porfobilinogênio (PBG), acumulados pela deficiência enzimática. Ocorre com prevalência muito baixa (1 em 50.000), mas os números de prevalência baseados em manifestações clínicas (ou seja, ataques agudos) subestimam muito o número de pacientes com PAI latente.
Dor abdominal é o sintoma mais comum, às vezes com constipação. Também ocorrem parestesias e paralisia, e a morte pode resultar de paralisia respiratória. Muitos outros fenômenos, incluindo convulsões, episódios psicóticos e hipertensão, desenvolvem-se durante os ataques agudos (Kadish 1999, Anderson 2007). Ataques agudos raramente ocorrem antes da puberdade. Eles podem ser precipitados por drogas porfirogênicas como barbitúricos, progestagênios e sulfonamidas, alguns dos quais são conhecidos por induzir a primeira etapa de controle da taxa na síntese de heme, a síntese de ALA. Outros precipitantes conhecidos são álcool, infecção, fome e alterações hormonais; ataques são mais comuns em mulheres.
Este é um estudo observacional pré-tratamento projetado para coletar dados clínicos e laboratoriais para posterior comparação de variáveis basais e pós-tratamento em um futuro ensaio clínico (AAVPBGD-AIP-001) para o tratamento de PAI usando um vetor de vírus adeno-associado recombinante com um promotor específico do fígado para a expressão de PBGD (rAAV5-AAT-cohPBGD).
O OBJETIVO PRIMÁRIO é observar as alterações dos níveis urinários de PBG e ALA em pacientes com PAI.
Os OBJETIVOS SECUNDÁRIOS são:
- Observar e documentar a frequência dos ataques agudos, a natureza e frequência dos sintomas, necessidade de medicação e internação, envolvimento neurológico, envolvimento psicológico e qualidade de vida relacionada à saúde de pacientes com PAI.
- Registrar o uso de medicação concomitante em pacientes com PAI.
Serão incluídos pelo menos oito pacientes que preencham os critérios de inclusão/exclusão. Nenhuma avaliação do tamanho da amostra foi levada em consideração devido à natureza do estudo, portanto, esse número de pacientes é considerado suficiente para atender aos objetivos do estudo.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Madrid, Espanha, 28041
- 12 Octubre Hospital
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Navarra
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Pamplona, Navarra, Espanha, 31008
- Clinica Universidad de Navarra
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Método de amostragem
População do estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Consentimento por escrito do paciente em participar do estudo após receber todas as informações sobre o desenho, objetivos e riscos potenciais que podem surgir durante o estudo observacional; bem como informações gerais sobre o ensaio clínico subsequente.
- Idade entre 18 e 65 anos, inclusive.
- Paciente com diagnóstico de PAI (por dados clínicos, bioquímicos e confirmação genética de mutação no gene da porfobilinogênio desaminase (PBGD)). O paciente deve apresentar quadro grave de PAI, com pelo menos duas internações no ano anterior por crises agudas (manifestações clínicas de porfiria aguda), ou pelo menos quatro internações no ano anterior devido à necessidade de administração de tratamento hospitalar (incluindo dia -hospital e programa de hospital domiciliar).
- Capacidade de seguir instruções e cooperar durante a condução do estudo.
Critério de exclusão:
- Mulheres grávidas, teste de gravidez de urina positivo ou intenção de engravidar.
- Doença hepática aguda ou crônica por causa viral, autoimune ou metabólica, disfunção gastrointestinal (diferente dos sintomas gastrointestinais típicos de um ataque agudo de PAI), doença renal (comprometimento renal definido como creatinina plasmática > 2 mg/dl (150 µmol/l) ), doença respiratória grave, doença autoimune grave ou quadro infeccioso ativo agudo grave.
- Presença de anticorpos neutralizantes do vírus adeno-associado tipo 5 (AAV5).
- Teste sorológico positivo para vírus da hepatite B ou C (HBV ou HCV).
- Teste sorológico positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV).
- História de abuso ou dependência de drogas (maconha, cocaína, anfetaminas, barbitúricos) ou álcool, durante os três meses anteriores à consulta inicial.
- Participação atual ou anterior em um estudo de terapia genética.
- Qualquer outra doença ou condição que, na opinião do pesquisador principal, contraindique sua participação no estudo porque pode expor o paciente a um risco ou porque o desqualifica para cumprir o cronograma do estudo.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Modelos de observação: Coorte
- Perspectivas de Tempo: Prospectivo
Coortes e Intervenções
Grupo / Coorte |
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Porfiria intermitente aguda
Paciente com diagnóstico de PAI (por dados clínicos, bioquímicos e confirmação genética de mutação no gene da porfobilinogênio desaminase (PBGD)).
O paciente deve apresentar quadro grave de PAI, com pelo menos duas internações no ano anterior por crises agudas (manifestações clínicas de porfiria aguda), ou pelo menos quatro internações no ano anterior devido à necessidade de administração de tratamento hospitalar (incluindo dia -hospital e programa de hospital domiciliar).
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Alterações nos níveis urinários de porfobilinogênio (PBG) e ácido delta-aminolevulínico (ALA) em pacientes com PAI
Prazo: até 24 meses
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O objetivo primário deste estudo é observar as alterações dos níveis urinários de PBG e ALA em pacientes com porfiria aguda intermitente.
O paciente coletará uma amostra única de urina matinal protegida da luz, para a determinação de PBG e ALA durante cada uma das visitas do estudo (inclusão, acompanhamento e visitas finais).
Se forem necessários tratamentos com hemina ou glicose, o paciente deve coletar uma amostra de urina antes da administração do tratamento e enviá-la ou levá-la ao centro de investigação local.
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até 24 meses
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Evolução clínica da porfiria intermitente aguda. Frequência de internações
Prazo: até 24 meses
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Serão coletadas as informações referentes à necessidade e frequência de internações.
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até 24 meses
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Avaliação psicológica de pacientes
Prazo: até 24 meses
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A presença e o nível de ansiedade e depressão serão avaliados por meio das escalas de avaliação do Inventário de Ansiedade de Beck (BAI) e do Inventário de Depressão de Beck (BDI).
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até 24 meses
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Qualidade de vida relacionada com saúde
Prazo: até 24 meses
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A qualidade de vida relacionada à saúde será avaliada por meio do questionário SF-36v2.
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até 24 meses
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Frequência dos sintomas de PAI
Prazo: até 24 meses
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Será recolhida a frequência de sintomas gastrointestinais, neurológicos, cardiovasculares, dores abdominais e dores osteo-musculares, quaisquer outros sintomas que possam ser considerados associados à PAI.
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até 24 meses
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Frequência de tratamentos para sintomas de PAI
Prazo: até 24 meses
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Serão coletadas informações sobre a necessidade e frequência de tratamentos específicos para controle dos sintomas (analgésicos, hemina e solução endovenosa de glicose).
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até 24 meses
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Outras medidas de resultado
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Análise de imunogenicidade
Prazo: até 24 meses
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Amostras de soro obtidas dos pacientes na seleção e visita final serão analisadas para determinar a presença de anticorpos totais e neutralizantes contra AAV5.
A presença de anticorpos contra a proteína PBGD também será identificada.
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até 24 meses
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Identificação de marcadores biológicos
Prazo: até 24 meses
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Amostras de soro serão coletadas para identificar potenciais marcadores biológicos relacionados à porfiria aguda intermitente
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até 24 meses
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Cadeira de estudo: Juan Ruiz, MD, Digna Biotech S.L.
- Investigador principal: Jesus Prieto, MD, Clinica Universidad de Navarra
- Investigador principal: Rafael Enriquez de Salamanca, MD, Hospital 12 Octubre
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Jerico D, Luis EO, Cusso L, Fernandez-Seara MA, Morales X, Cordoba KM, Benito M, Sampedro A, Larriva M, Ramirez MJ, de Salamanca RE, Ortiz-de-Solorzano C, Alegre M, Prieto J, Lanciego JL, D'Avola D, Gonzalez-Aseguinolaza G, Pastor MA, Desco M, Fontanellas A. Brain ventricular enlargement in human and murine acute intermittent porphyria. Hum Mol Genet. 2020 Nov 25;29(19):3211-3223. doi: 10.1093/hmg/ddaa204.
- D'Avola D, Lopez-Franco E, Sangro B, Paneda A, Grossios N, Gil-Farina I, Benito A, Twisk J, Paz M, Ruiz J, Schmidt M, Petry H, Harper P, de Salamanca RE, Fontanellas A, Prieto J, Gonzalez-Aseguinolaza G. Phase I open label liver-directed gene therapy clinical trial for acute intermittent porphyria. J Hepatol. 2016 Oct;65(4):776-783. doi: 10.1016/j.jhep.2016.05.012. Epub 2016 May 17.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Estimativa)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- DIG-API-2011-01
- 261506 AIPGene (Número de outro subsídio/financiamento: European Community for the European Framework Program FP7)
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