MMV390048 POC em pacientes com malária P. Vivax e P. Falciparum

Critério de inclusão:

• Peso corporal entre 40 kg e 90 kg inclusive
• Presença de monoinfecção por P. vivax ou P. falciparum confirmada por:
• Febre, definida por temperatura axilar ≥37,5°C ou temperatura oral/retal/timpânica ≥38°C, ou história de febre nas últimas 48 horas para P. vivax e 24 horas para P. falciparum e,
• Infecção parasitária confirmada microscopicamente: 1.000 a 40.000 contagens de parasitas assexuados/µL de sangue
• Consentimento informado por escrito fornecido pelo paciente de acordo com a prática local. Se o paciente for incapaz de escrever, o consentimento testemunhado é permitido de acordo com as considerações éticas locais.
• Capacidade de engolir medicação oral
• O paciente é capaz de entender e cumprir os requisitos do protocolo, instruções e restrições declaradas pelo protocolo e é provável que conclua o estudo conforme planejado
• Disposto a ser hospitalizado por pelo menos 72 horas ou até que os parasitas da malária não sejam detectados por microscopia em 2 ocasiões consecutivas, o que ocorrer mais tarde, e retornar à clínica para todas as consultas de acompanhamento
• As mulheres devem ter potencial para não engravidar (WNCBP) de acordo com uma das seguintes definições:
• pós-menopausa definida como tendo amenorréia natural (espontânea) apropriada para a idade por pelo menos 12 meses antes da triagem na ausência de uma causa médica alternativa para a amenorréia, ou
• pré-menopausa com esterilização cirúrgica irreversível por histerectomia e/ou ooforectomia bilateral ou salpingectomia pelo menos 6 meses antes da triagem (conforme determinado pelo histórico médico do indivíduo)
• Os homens sexualmente ativos devem concordar em cumprir regras estritas de contracepção apropriadas (contracepção de barreira, por ex. preservativo) ou abstinência total quando isso estiver de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do paciente. A cobertura contraceptiva nesta situação deve garantir a eliminação total do MMV390048, ou seja, até 120 dias após a administração do MMV390048 ao paciente masculino inscrito (cobrindo um ciclo espermático completo de 90 dias, começando após 5 x t½ do medicamento). Os pacientes abstinentes devem concordar em usar os métodos contraceptivos mencionados acima se iniciarem relações sexuais durante o estudo e continuar esses métodos até 120 dias após a medicação do estudo.

Critério de exclusão:

• Doentes com sinais e sintomas de paludismo grave/complicado de acordo com os Critérios da Organização Mundial de Saúde 2012
• Infecção mista por Plasmodium
• Vômito mais de três vezes nas 24 horas anteriores à inclusão no estudo ou incapacidade de tolerar o tratamento oral ou diarreia equivalente a três ou mais evacuações aquosas por dia
• Mulheres que estão amamentando (lactantes)
• Presença de outra condição clínica grave ou crônica que requeira internação
• Desnutrição grave (definida como um índice de massa corporal [IMC] inferior a 16 kg/m2 de acordo com as diretrizes locais)
• Presença de doença febril concomitante (p. febre tifóide)
• História conhecida ou evidência de clinicamente significativo:
• doença cardiovascular (incluindo arritmia, intervalo QTcF > 450 ms, história pessoal ou familiar de síndrome do QT longo, intervalo PR > 200 ms; qualquer bloqueio cardíaco intraventricular relevante [QRS > 120 ms]),
• condições respiratórias (incluindo tuberculose ativa),
• história de icterícia ou outra disfunção hepática,
• insuficiência renal,
• distúrbio gastrointestinal ou qualquer condição que possa afetar a absorção da medicação do estudo (por exemplo, vómitos ou diarreia),
• distúrbios imunológicos (incluindo infecção por HIV pré-existente conhecida),
• distúrbios endócrinos (incluindo qualquer tipo de diabetes mellitus controlada ou não, diabetes insipidus, hipo ou hipertireoidismo não controlado, distúrbios reprodutivos endócrinos que não requerem medicação concomitante, distúrbios da função adrenal),
• condições infecciosas (exceto infecções menores de pele ou tecidos moles ou infecção menor confirmada do trato urinário inferior),
• malignidade,
• distúrbios psiquiátricos ou neurológicos (incluindo histórico de convulsões, traumatismo craniano grave, sinais neurológicos focais, psicose, transtorno bipolar ou depressivo maior) ou
• qualquer outro distúrbio ou condição que, na opinião do investigador, possa tornar o paciente inapto para participar do estudo, limitar sua capacidade de fornecer consentimento informado, interferir na adesão ao protocolo ou colocar o paciente em risco aumentado por meio da participação no estudar
• Conhecido por ter qualquer um dos seguintes marcadores de hepatite ativa:
• Hepatite A IgM (HAV-IgM),
• Antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) ou
• Anticorpo de hepatite C (HCV Ab) e HCV RNA
• Ter recebido qualquer tratamento antimalárico (isolado ou combinado) durante os seguintes períodos antes da triagem (a lista de medicamentos proibidos é fornecida no Apêndice 2):
• Piperaquina, mefloquina, naftoquina ou sulfadoxina-pirimetamina dentro de 6 semanas antes da triagem
• Amodiaquina, cloroquina, pironaridina ou tafenoquina dentro de 4 semanas antes da triagem
• Qualquer derivado de artemisinina (artesunato, arteméter, arteéter ou dihidroartemisinina), quinino, halofantrina, lumefantrina e qualquer outro tratamento antimalárico ou antibiótico com atividade antimalárica (incluindo cotrimoxazol, tetraciclinas, quinolonas e fluoroquinolonas e azitromicina) nos 14 dias anteriores à triagem
• Quaisquer produtos fitoterápicos ou medicamentos tradicionais durante os 7 dias anteriores à triagem
• Recebimento de um medicamento experimental dentro de 8 semanas ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes da triagem
• Participação atual em qualquer outro ensaio clínico
• Uma história de abuso regular de álcool ou uso de drogas de abuso durante os últimos 6 meses, ou quaisquer sinais clínicos de abuso de substâncias
• Contagem de neutrófilos <1.000/µL
• Testes de função hepática elevados como segue:
• AST/ALT >2 x o limite superior do normal (LSN), independentemente do nível de bilirrubina total
• AST/ALT >1,5 e ≤2 x LSN e bilirrubina total > LSN
• AST/ALT >LSN e ≤1,5 ​​x LSN
• e bilirrubina total >1,5 e ≤2 x LSN,
• e bilirrubina conjugada ≥35% da bilirrubina total
• Bilirrubina total > 2 x LSN, independentemente do nível de AST/ALT
• Nível de Hb <8g/dL
• Níveis de creatinina sérica > 2 x LSN
• Nível de plaquetas <50.000/mm3.