Avaliação de Precisão de Neuroblastoma

O neuroblastoma (NB) é o tumor sólido extracraniano mais comum da infância. O RN de alto risco é altamente letal e responsável por mais de 15% das mortes relacionadas ao câncer infantil. A maioria dos pacientes com NB metastático responde à quimioterapia citotóxica inicial, mas os pacientes que morrem de doença recorrente o fazem devido à resistência adquirida do tumor ao tratamento. Assim, entender o repertório de alterações genômicas específicas do tumor que levam à progressão do tumor e à resistência à terapia é fundamental para conceber novas opções de terapia direcionada para pacientes com (r)NB recorrente ou refratário. Existem dados limitados sobre os biomarcadores preditivos genéticos e imunológicos em rNB, que podem ser usados ​​para direcionar terapias direcionadas. Outra barreira para a implementação clínica de testes genéticos de amostras tumorais de crianças com rNB é a obtenção de um número suficiente de células tumorais de amostras de medula óssea (BM), o local de recidiva mais facilmente acessível e comum. Esta proposta estabelece a plataforma para um ensaio clínico de Medicina de Precisão por meio do consórcio New Approaches to Neuroblastoma Therapy (NANT). O plano é utilizar a infraestrutura multi-institucional estabelecida da NANT e a plataforma de sequenciamento GEMTM do Translational Genomics Research Institute (TGen) para aquisição e sequenciamento de painel de genes de espécimes biológicos recidivantes em rNB, incluindo aqueles obtidos do osso, medula óssea ou tecido mole. Nosso objetivo principal é identificar subgrupos de pacientes com rNB que possuem biomarcadores genéticos (ALK, via MAPK, genes relacionados ao metabolismo) e/ou imunológicos (infiltração de macrófagos associados ao tumor e/ou expressão de PD-L1) potencialmente segmentáveis ​​em rNB. Outros potenciais novos biomarcadores também serão avaliados e relatados nesta coorte de pacientes. Este objetivo tem impacto imediato na vida de crianças com rNB, pois fornece um relatório clínico para pacientes e seus médicos detalhando mutações observadas e subgrupos de rNB e informações sobre ensaios clínicos que melhor os correspondem. Nosso segundo objetivo será avaliar um novo método para enriquecer células tumorais de aspirados de medula óssea contendo menos de 30% de envolvimento tumoral, para que o sequenciamento de próxima geração possa ser realizado. Nosso protocolo de enriquecimento de medula óssea (BM) tem importância metodológica e para o paciente; 1) O enriquecimento de BM permitirá que um grupo muito maior de pacientes com rNB tenha acesso a futuros testes de medicina personalizada e 2) A confirmação bem-sucedida de que o enriquecimento de BM pode produzir DNA de qualidade para análise genética serve como prova principal de que esse método pode ser usado para testes genéticos de BM com evidência de metástase em outros tumores sólidos adultos ou pediátricos. Em resumo, nossa proposta definirá a paisagem genética e imunológica do rNB e contribuirá para nossa compreensão e capacidade de direcionar terapeuticamente as alterações dinâmicas na biologia tumoral de crianças com rNB.