Estudo de segurança e determinação de dose de neratinibe em crianças e adultos jovens com câncer que retornaram ou não responderam ao tratamento

Critério de inclusão:

• Diagnóstico: Confirmação patológica de tumor sólido, incluindo tumor do sistema nervoso central ou linfoma.
• Doença recorrente ou refratária para a qual nenhum outro tratamento padrão eficaz está disponível.
• O paciente deve ter falhado em pelo menos uma terapia anterior.

• Todos os pacientes devem ter doença avaliável, definida como:

  • Tumores sólidos devem apresentar lesão avaliável pelos critérios RECIST versão 1.1;
  • Tumores do sistema nervoso central serão avaliados pelos critérios RANO.
• Tecido disponível para realizar análises de proteínas e genômicas

• Idade:

  • Fase 1: ≥ 3 e ≤ 21 anos de idade no momento da inscrição
  • Fase 2: ≥ 3 e ≤ 21 anos de idade no momento do diagnóstico
• Os requisitos de área de superfície corporal variaram de acordo com o nível de dose:

Nível de dose BSA (m2)

• 1 ≥ 0,82

  1. ≥ 0,66
  2. ≥ 0,52
  3. ≥ 0,45

• Nível de performance:

  • Escore de Lansky ≥ 60% (pacientes < 16 anos de idade)
  • Escore de Karnofsky ≥ 60% (pacientes ≥ 16 anos de idade)
• Função cardíaca: Os pacientes devem ter uma fração de encurtamento ≥ 27% ou fração de ejeção do ventrículo esquerdo ≥ 50% medida por ecocardiograma (ECO) ou medida por varreduras de aquisição múltipla (MUGA).
• Teste de gravidez β-gonadotrofina coriônica humana (hCG) negativo para pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar ≤ 7 dias antes de iniciar a terapia com neratinibe.
• Pacientes do sexo feminino com potencial reprodutivo devem concordar e se comprometer com o uso de um método contraceptivo altamente eficaz, conforme determinado como aceitável pelo investigador, desde o momento do consentimento informado até 28 dias após a última dose do produto sob investigação. Os pacientes do sexo masculino devem concordar e se comprometer a usar um método contraceptivo de barreira durante o tratamento e por 3 meses após a última dose do produto experimental.
• Consentimento/consentimento informado por escrito antes de quaisquer procedimentos específicos do estudo.
• O paciente deve ser capaz de engolir o comprimido ou ter um tubo de alimentação de gastrostomia existente para permitir a administração do comprimido.
• Os pacientes devem ter se recuperado dos efeitos tóxicos agudos de todas as terapias anteriores para ≤ grau 1 antes de entrar neste estudo.

Critério de exclusão:

• Tratamento prévio nos seguintes prazos:

  • Quimioterapia sistêmica ou terapia biológica ≤ 2 semanas ou 5 meias-vidas (t ½) do agente usado, o que for menor, antes do início do neratinibe
  • Radioterapia fora do sistema nervoso central ≤ 14 dias antes do neratinibe
  • Radiação para o sistema nervoso central ≤ 12 semanas antes do início do neratinibe

• Pacientes com transplante alogênico de células-tronco (SCT) anterior se atenderem a um dos seguintes critérios:

  • 60 dias de SCT alogênico

    • Doença do enxerto contra o hospedeiro (GvHD) aguda ou crônica ativa ou recebendo terapia imunossupressora como tratamento para GvHD

• Função medular inadequada na Coorte 1:

  • Contagem absoluta de neutrófilos < 1,0 x 10^9 /L
  • Plaquetas < 100 x 10^9 /L
  • Hemoglobina < 8,0 g/dL (transfusão permitida pelo menos 7 dias antes da linha de base)
• Bilirrubina total > 1,5 X o limite superior do normal (LSN) para a idade
• AST (SGOT) e ALT (SGPT) > 3 X LSN (a menos que atribuído ao envolvimento da doença)
• Creatinina sérica > 1,5 X LSN para idade ou depuração de creatinina ≤ 60mL/min/1,73m^2
• Metástases cerebrais sintomáticas ou instáveis. (Observação: pacientes assintomáticos com doença cerebral metastática que receberam uma dose estável de corticosteroides para tratamento de metástases cerebrais por pelo menos 14 dias (ou dose decrescente de corticosteroide) são elegíveis para participar do estudo.) Pacientes com tumores primários do sistema nervoso central são elegíveis.
• Doença cardíaca clinicamente ativa, incluindo prolongamento do intervalo QTc ≥ 481 ms (i.e. ≥ grau 2)
• Mulheres grávidas ou amamentando
• Ser tratado ativamente para uma malignidade concomitante, com exceção do carcinoma basocelular ou carcinoma in situ do colo do útero.
• Doença intercorrente não controlada incluindo, mas não limitada a infecção não controlada, febre inexplicada > 38,5°C (101,3°F) ou doença psiquiátrica/situação social que limitaria a conformidade com os requisitos do estudo.
• Distúrbio gastrointestinal crônico significativo com diarreia como sintoma principal (por exemplo, doença de Crohn, má absorção ou grau ≥ 2 National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0 [CTCAE v.4.0] diarreia de qualquer etiologia na linha de base).
• História conhecida de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou doença relacionada à síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS)
• História conhecida de hepatite C ou infecção ativa conhecida por hepatite B
• Hipersensibilidade conhecida a qualquer componente do produto experimental