Sicherheits- und Dosisfindungsstudie von Neratinib bei Kindern und jungen Erwachsenen mit Krebs, der zurückgekehrt ist oder nicht auf die Behandlung angesprochen hat

Einschlusskriterien:

• Diagnose: Pathologische Bestätigung eines soliden Tumors, einschließlich Tumor des Zentralnervensystems oder Lymphom.
• Rezidivierende oder refraktäre Erkrankung, für die keine weitere wirksame Standardbehandlung verfügbar ist.
• Der Patient muss bei mindestens einer vorangegangenen Therapie versagt haben.

• Alle Patienten müssen eine auswertbare Krankheit haben, wie definiert als:

  • Solide Tumoren müssen eine nach den RECIST-Kriterien Version 1.1 auswertbare Läsion aufweisen;
  • Tumore des Zentralnervensystems werden nach RANO-Kriterien bewertet.
• Verfügbares Gewebe zur Durchführung von Protein- und Genomanalysen

• Alter:

  • Phase 1: ≥ 3 und ≤ 21 Jahre zum Zeitpunkt der Einschreibung
  • Phase 2: ≥ 3 und ≤ 21 Jahre bei Diagnose
• Die Anforderungen an die Körperoberfläche variieren je nach Dosisstufe:

Dosisstufe BSA (m2)

• 1 ≥ 0,82

  1. ≥ 0,66
  2. ≥ 0,52
  3. ≥ 0,45

• Leistungsstufe:

  • Lansky-Score ≥ 60 % (Patienten < 16 Jahre)
  • Karnofsky-Score ≥ 60 % (Patienten ≥ 16 Jahre)
• Herzfunktion: Die Patienten müssen eine Verkürzungsfraktion von ≥ 27 % oder eine linksventrikuläre Ejektionsfraktion von ≥ 50 % aufweisen, gemessen durch Echokardiogramm (ECHO) oder gemessen durch Multiple-Gated Acquisition Scans (MUGA).
• Negativer β-humanes Choriongonadotropin (hCG)-Schwangerschaftstest bei Patientinnen im gebärfähigen Alter ≤ 7 Tage vor Beginn der Neratinib-Therapie.
• Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen ab dem Zeitpunkt der Einverständniserklärung bis 28 Tage nach der letzten Dosis des Prüfpräparats der Anwendung einer hochwirksamen Verhütungsmethode, die vom Prüfarzt als akzeptabel befunden wird, zustimmen und sich dazu verpflichten. Männliche Patienten müssen zustimmen und sich verpflichten, während der Behandlung und für 3 Monate nach der letzten Dosis des Prüfpräparats eine Barrieremethode zur Empfängnisverhütung anzuwenden.
• Schriftliche Einverständniserklärung/Zustimmung vor allen studienspezifischen Verfahren.
• Der Patient muss in der Lage sein, die Tablette zu schlucken oder eine vorhandene Gastrostomie-Ernährungssonde haben, um die Verabreichung der Tablette zu ermöglichen.
• Die Patienten müssen sich von den akuten toxischen Wirkungen aller vorherigen Therapien auf ≤ Grad 1 erholt haben, bevor sie an dieser Studie teilnehmen.

Ausschlusskriterien:

• Vorbehandlung innerhalb der folgenden Zeiträume:

  • Systemische Chemotherapie oder biologische Therapie ≤ 2 Wochen oder 5 Halbwertszeiten (t ½) des verwendeten Wirkstoffs, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist, vor Beginn der Neratinib-Behandlung
  • Strahlentherapie außerhalb des zentralen Nervensystems ≤ 14 Tage vor Neratinib
  • Bestrahlung des Zentralnervensystems ≤ 12 Wochen vor Beginn der Behandlung mit Neratinib

• Patienten mit vorheriger allogener Stammzelltransplantation (SCT), wenn sie eines der folgenden Kriterien erfüllen:

  • 60 Tage nach allogener SCT

    • Aktive akute oder chronische Graft-versus-Host-Erkrankung (GvHD) oder erhaltene immunsuppressive Therapie zur Behandlung von GvHD

• Unzureichende Markfunktion in Kohorte 1:

  • Absolute Neutrophilenzahl < 1,0 x 10^9/L
  • Blutplättchen < 100 x 10^9/l
  • Hämoglobin < 8,0 g/dl (Transfusion mindestens 7 Tage vor Baseline erlaubt)
• Gesamtbilirubin > 1,5 x die altersbedingte obere Normgrenze (ULN).
• AST (SGOT) und ALT (SGPT) > 3 x ULN (sofern nicht auf Krankheitsbeteiligung zurückzuführen)
• Serumkreatinin > 1,5 x ULN für das Alter oder Kreatinin-Clearance ≤ 60 ml/min/1,73 m^2
• Symptomatische oder instabile Hirnmetastasen. (Hinweis: Asymptomatische Patienten mit metastasierter Hirnerkrankung, die mindestens 14 Tage lang eine stabile Kortikosteroiddosis zur Behandlung von Hirnmetastasen (oder abnehmende Kortikosteroiddosis) erhalten haben, sind zur Teilnahme an der Studie berechtigt.) Patienten mit primären Tumoren des zentralen Nervensystems sind geeignet.
• Klinisch aktive Herzerkrankung, einschließlich verlängertem QTc-Intervall ≥ 481 ms (d. h. ≥ Grad 2)
• Schwangere oder stillende Frauen
• Aktive Behandlung einer gleichzeitigen Malignität mit Ausnahme von Basalzellkarzinom oder Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses.
• Unkontrollierte interkurrente Krankheit, einschließlich, aber nicht beschränkt auf unkontrollierte Infektion, unerklärliches Fieber > 38,5 ° C (101,3 ° F) oder psychiatrische Erkrankung / soziale Situation, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würde.
• Signifikante chronische Magen-Darm-Erkrankung mit Durchfall als Hauptsymptom (z. B. Morbus Crohn, Malabsorption oder Grad ≥ 2 National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0 [CTCAE v.4.0] Durchfall jeglicher Ätiologie zu Studienbeginn).
• Bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder einer mit dem erworbenen Immundefizienzsyndrom (AIDS) verbundenen Krankheit
• Bekannte Vorgeschichte von Hepatitis C oder bekannter aktiver Hepatitis B-Infektion
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen einen Bestandteil des Prüfpräparats