Estudio de seguridad y búsqueda de dosis de neratinib en niños y adultos jóvenes con cáncer que ha regresado o no ha respondido al tratamiento

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico: Confirmación anatomopatológica de tumor sólido, incluidos tumores del sistema nervioso central o linfomas.
• Enfermedad recurrente o refractaria para la cual no se dispone de ningún otro tratamiento estándar eficaz.
• El paciente debe haber fracasado al menos en una terapia anterior.

• Todos los pacientes deben tener una enfermedad evaluable definida como:

  • Los tumores sólidos deben tener una lesión evaluable por los criterios RECIST versión 1.1;
  • Los tumores del sistema nervioso central serán evaluados por criterios RANO.
• Tejido disponible para realizar análisis de proteínas y genómico

• Edad:

  • Fase 1: ≥ 3 y ≤ 21 años de edad en el momento de la inscripción
  • Fase 2: ≥ 3 y ≤ 21 años de edad al diagnóstico
• Los requisitos de área de superficie corporal variaron según el nivel de dosis:

Dosis Nivel BSA (m2)

• 1 ≥ 0,82

  1. ≥ 0,66
  2. ≥ 0,52
  3. ≥ 0,45

• Nivel de desempeño:

  • Puntuación de Lansky ≥ 60% (pacientes < 16 años)
  • Puntuación de Karnofsky ≥ 60% (pacientes ≥ 16 años)
• Función cardíaca: los pacientes deben tener una fracción de acortamiento ≥ 27 % o una fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≥ 50 % medido por ecocardiograma (ECHO) o medido por exploraciones de adquisición con múltiples gatillas (MUGA).
• Prueba de embarazo de gonadotropina coriónica humana (hCG) negativa para pacientes femeninas en edad fértil ≤ 7 días antes de comenzar la terapia con neratinib.
• Las pacientes con potencial reproductivo deben estar de acuerdo y comprometerse con el uso de un método anticonceptivo altamente efectivo, según lo determine el investigador como aceptable, desde el momento del consentimiento informado hasta 28 días después de la última dosis del producto en investigación. Los pacientes varones deben aceptar y comprometerse a utilizar un método anticonceptivo de barrera durante el tratamiento y durante los 3 meses posteriores a la última dosis del producto en investigación.
• Consentimiento/asentimiento informado por escrito antes de cualquier procedimiento específico del estudio.
• El paciente debe poder tragar la tableta o tener una sonda de alimentación de gastrostomía existente para permitir la administración de la tableta.
• Los pacientes deben haberse recuperado de los efectos tóxicos agudos de todas las terapias anteriores a ≤ grado 1 antes de ingresar a este estudio.

Criterio de exclusión:

• Tratamiento previo dentro de los siguientes plazos:

  • Quimioterapia sistémica o terapia biológica ≤ 2 semanas o 5 vidas medias (t ½) del agente utilizado, lo que sea más corto, antes del inicio de neratinib
  • Radioterapia fuera del sistema nervioso central ≤ 14 días antes de neratinib
  • Radiación al sistema nervioso central ≤ 12 semanas antes del inicio de neratinib

• Pacientes con trasplante alogénico de células madre (SCT) previo si cumplen con alguno de los siguientes criterios:

  • 60 días desde SCT alogénico

    • Enfermedad de injerto contra huésped (GvHD) aguda o crónica activa o recibir terapia inmunosupresora como tratamiento para GvHD

• Función inadecuada de la médula en la cohorte 1:

  • Recuento absoluto de neutrófilos < 1,0 x 10^9 /L
  • Plaquetas < 100 x 10^9 /L
  • Hemoglobina < 8,0 g/dL (transfusión permitida al menos 7 días antes del inicio)
• Bilirrubina total > 1,5 veces el límite superior normal (LSN) para la edad
• AST (SGOT) y ALT (SGPT) > 3 X ULN (a menos que se atribuya a una enfermedad)
• Creatinina sérica > 1,5 X LSN para la edad o aclaramiento de creatinina ≤ 60 ml/min/1,73 m^2
• Metástasis cerebrales sintomáticas o inestables. (Nota: los pacientes asintomáticos con enfermedad metastásica del cerebro que han recibido una dosis estable de corticosteroides para el tratamiento de metástasis cerebrales durante al menos 14 días (o una dosis decreciente de corticosteroides) son elegibles para participar en el estudio). Los pacientes con tumores primarios del sistema nervioso central son elegibles.
• Enfermedad cardíaca clínicamente activa, incluido el intervalo QTc prolongado ≥ 481 ms (es decir, ≥ grado 2)
• Mujeres embarazadas o en período de lactancia
• Ser tratado activamente por una neoplasia maligna concurrente con la excepción del carcinoma de células basales o el carcinoma in situ del cuello uterino.
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección no controlada, fiebre inexplicable > 38,5 °C (101,3 °F) o enfermedad psiquiátrica/situación social que limitaría el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Trastorno gastrointestinal crónico significativo con diarrea como síntoma principal (p. ej., enfermedad de Crohn, malabsorción o grado ≥ 2 del National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0 [CTCAE v.4.0] diarrea de cualquier etiología al inicio del estudio).
• Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o enfermedad relacionada con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA)
• Historia conocida de hepatitis C o infección activa conocida de hepatitis B
• Hipersensibilidad conocida a cualquier componente del producto en investigación