Biodistribuição de GSK2398852 marcado com 89 zircônio usando imagens de PET

Critério de inclusão:

• O sujeito deve ter entre 65 e 80 anos de idade, inclusive, no momento da assinatura do consentimento informado.
• Indivíduos com diagnóstico de ATTR-CM: a) O estado de ATTR de tipo selvagem deve ser confirmado por genotipagem e ter um dos seguintes: i) Identificação histoquímica definitiva de amiloide por coloração com vermelho Congo e birrefringência verde em luz polarizada cruzada em coração ou outro biópsia de tecido e identificação de amiloidose de transtirretina (TTR) como a proteína fibrilar amilóide por imuno-histoquímica ou análise proteômica OU ii) Cintilografia Ácido 3,3-difosfono-1,2-propanodicarboxílico marcado com tecnécio-99m (99mTc-DPD) com confirmação miocárdica absorção. b) A amiloidose ATTR hereditária (exemplo, TTR Val30Met) deve ter uma mutação amiloidogênica conhecida de TTR demonstrada por genotipagem e reconhecida como primariamente associada a cardiomiopatia e um dos seguintes: i) Identificação histoquímica definitiva de amiloide por coloração com vermelho Congo e birrefringência verde em luz polarizada cruzada em biópsia cardíaca ou de outro tecido e identificação de TTR como a proteína fibrilar amilóide por imuno-histoquímica ou análise proteômica. ii) Cintilografia: 99mTc-DPD com hipocaptação miocárdica confirmada.
• Ambos os indivíduos do sexo masculino e feminino são elegíveis para participar. a) Indivíduos do sexo masculino: Um indivíduo do sexo masculino deve concordar em usar contracepção durante o período de tratamento e por pelo menos 3 meses após o último exame e abster-se de doar esperma durante este período. b) Indivíduos do sexo feminino: Um indivíduo do sexo feminino é elegível para participar se não tiver potencial para engravidar.
• Capaz de dar consentimento informado assinado, que inclui conformidade com os requisitos e restrições listados no formulário de consentimento informado (TCLE) e protocolo.
• New York Heart Association (NYHA) até classe 3; os indivíduos devem estar clinicamente estáveis ​​por pelo menos 3 meses antes da triagem.

Critério de exclusão:

• Cardiomiopatia causada principalmente por doenças não amilóides (por exemplo, doença cardíaca isquêmica; doença cardíaca valvular).
• Intervalo da onda Q no ECG até o ponto T usando a fórmula de Fredericia (QTcF) >500 milissegundos (ms).
• Sustentada (a uma frequência de >=120 batimentos por minuto por >=30 segundos), ou taquicardia ventricular (TV) monomórfica sintomática, ou TV polimórfica rápida, na triagem/monitoramento cardíaco inicial.
• Pressão arterial sistólica <= 100 milímetros de mercúrio (mm/Hg) com base em leituras triplicadas na Triagem.
• Insuficiência cardíaca instável definida como hospitalização de emergência por piora, insuficiência cardíaca descompensada ou episódio de síncope dentro de 1 mês após a triagem.
• Desfibrilador cardíaco implantável (CDI) ou marcapasso permanente (PPM) na Triagem.
• Taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) na triagem <50 mililitros por minuto (mL/min) calculada usando modificação da dieta na doença renal (MDRD).
• Qualquer condição dermatológica ativa e persistente que, na opinião do Investigador e do Monitor Médico, impeça uma participação segura.
• Histórico de transplante alogênico de células-tronco, transplante de órgão sólido anterior, ou previsão de transplante de órgão sólido ou implantação de dispositivo de assistência ventricular esquerda (LVAD).
• Malignidade nos últimos 5 anos, exceto carcinoma de células basais ou escamosas da pele, ou carcinoma in situ do colo do útero que foi tratado com sucesso.
• Síndrome coronariana aguda ou qualquer forma de procedimento de revascularização coronariana (incluindo cirurgia de revascularização do miocárdio [CABG]), dentro de 6 meses após a triagem.
• Neuropatia autonômica sintomática e clinicamente significativa que o Investigador Principal (PI) considera que impedirá a administração do tratamento do estudo.
• Hipertensão não controlada durante a triagem.
• ALT >3 vezes o limite superior normal (LSN) OU bilirrubina >1,5 vezes o LSN (bilirrubina isolada >1,5 vezes o LSN é aceitável se a bilirrubina for fracionada e a bilirrubina direta <35%).
• Edema periférico na triagem que, na opinião do PI ou designado, pode impedir a absorção adequada de CPHPC administrado por via subcutânea.
• Presença de qualquer comorbidade (por exemplo, artrite reumatóide refratária a esteróides) ou uma condição médica não controlada (por exemplo, diabetes mellitus) que, na opinião do investigador, aumentaria o risco potencial para o sujeito. O investigador deve entrar em contato com o Monitor Médico quando houver incerteza quanto à elegibilidade de um sujeito.
• Teste positivo para hepatite B, hepatite C e/ou vírus da imunodeficiência humana (HIV) durante a triagem ou dentro de 3 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo.
• Alergias medicamentosas múltiplas ou graves clinicamente significativas, intolerância a corticosteroides tópicos ou reações graves de hipersensibilidade pós-tratamento (incluindo, entre outros, eritema multiforme maior, dermatose linear por imunoglobulina A [IgA], necrólise epidérmica tóxica e dermatite esfoliativa).
• Incapacidade de compreender e/ou compreender a folha de informações do paciente do estudo e/ou falta de vontade ou incapacidade de seguir os procedimentos descritos no protocolo.
• Tem algum dos seguintes: a) Preenchimento dos critérios diagnósticos para amiloidose de cadeia leve (AL) amilóide. b) Preenchimento de critérios diagnósticos para amiloidose amilóide A (AA) ou amiloidose hereditária não TTR.
• Carga de Doença ATTR: c) Amiloidose TTR gastrointestinal comprovada histologicamente ou clinicamente suspeita; d) Captação difusa pelo músculo esquelético de 99m(Tc)-DPD em imagens de tomografia computadorizada por emissão de fóton único (SPECT) (quando disponível); e) Neuropatia periférica causando morbidade mais do que leve (por exemplo, incapacidade de locomoção; dor neuropática afetando as atividades da vida diária); f) Envolvimento de TTR intracraniano comprovado ou clinicamente suspeito, incluindo doença oftalmológica.
• Doença hepática crônica não relacionada à amiloidose (com exceção da síndrome de Gilbert ou cálculos biliares clinicamente assintomáticos).
• Participação em um ensaio clínico separado envolvendo CPHPC dentro de 3 meses da triagem.
• Qualquer medicamento concomitante proibido dentro do prazo referenciado.
• Tratamento com outro medicamento experimental, agente biológico ou dispositivo dentro de 6 meses após a triagem ou 5 meias-vidas do agente do estudo, o que for mais longo.
• Ortopnéia de gravidade suficiente para impedir a varredura supina, conforme determinado na triagem.
• Incapacidade de caber dentro do scanner devido ao tamanho do corpo (circunferência).
• História de claustrofobia.
• Contra-indicação para agentes de contraste de ressonância magnética (MRI).
• Contra-indicação para ressonância magnética (conforme avaliado pelo questionário de segurança de ressonância magnética local), que inclui, entre outros: a) Clipes de aneurisma intracraniano (exceto Sugita) ou outros objetos metálicos; b) Fragmentos metálicos intra-orbitários que não foram removidos; c) Marcapassos ou outros dispositivos implantados de gerenciamento/monitoramento do ritmo cardíaco e válvulas cardíacas condicionais sem ressonância magnética (RM); d) Implantes de ouvido interno.
• Doação de sangue ou hemoderivados em excesso de 500 mililitros (mL) dentro de 84 dias após a triagem.
• Acesso venoso deficiente ou inadequado.