O Estudo FIGHT-RP1 (FIGHT-RP1)

A retinite pigmentosa (RP) é uma doença ocular devastadora e, no momento, não existem opções de tratamento conhecidas que possam alterar a taxa de perda de visão. Em uma série de estudos em modelos animais, os efeitos da exposição de cones na periferia da retina a um grande excesso de oxigênio resulta em dano oxidativo progressivo aos cones fotorreceptores e morte celular cone. Em comparação com os pacientes de controle, aqueles com PR apresentaram redução significativa na proporção de glutationa reduzida para oxidada (GSH/GSSG) no humor aquoso e um aumento significativo no conteúdo de proteína carbonilada. Esta demonstração de estresse oxidativo e dano oxidativo nos olhos de pacientes com RP sugere que a morte de cones induzida por danos oxidativos em modelos animais de RP pode se traduzir em humanos com RP e apoiar as hipóteses de que (1) antioxidantes potentes promoverão a sobrevivência do cone e função em pacientes com RP e (2) relação GSH/GSSG aquosa e teor de carbonila em proteínas fornecem biomarcadores úteis de atividade da doença nessa população de pacientes. Verificou-se que a N-acetilcisteína (NAC) administrada por via oral é um antioxidante particularmente eficaz que promove a sobrevivência prolongada do cone e a manutenção da função do cone em um modelo de camundongo de RP. Há uma boa justificativa para testar o efeito da NAC em pacientes com PR. O primeiro passo é testar diferentes regimes de dosagem para identificar a menor dose capaz de restaurar a proporção aquosa de GSH/GSSG e reduzir os adutos de carbonila nas proteínas aquosas.

Em pacientes com Fibrose Pulmonar Idiopática, descobriu-se que polimorfismos dentro do gene TOLLIP influenciam os resultados de pacientes tratados com NAC. O produto do gene TOLLIP, proteína de interação com toll, é uma proteína adaptadora inibitória a jusante de receptores semelhantes a toll, mediadores da imunidade inata e adaptativa. A identificação da influência dos polimorfismos TOLLIP no efeito de NAC na Fibrose Pulmonar Idiopática fornece a justificativa para a coleta de DNA e genotipagem dos mesmos polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) no estudo atual. Além dessa análise genética do gene candidato, o RNA do paciente será coletado e armazenado para futura análise do transcriptoma. A justificativa para isso é identificar alterações na expressão gênica que modifiquem a progressão da doença na PR. Existe uma variabilidade substancial na taxa de progressão entre os pacientes com PR. Um paciente que perde toda a visão no início da vida pode ter um irmão com a mesma mutação que mantém a visão em idade avançada. Isso sugere que os genes modificadores podem ter um grande impacto na sobrevivência do cone. Este estudo testará a hipótese de que o nível de expressão de produtos gênicos que contribuem para o sistema de defesa antioxidante pode influenciar a morte das células cone e, consequentemente, a taxa de perda do campo visual. Também é possível que diferenças na expressão gênica possam contribuir para diferenças na resposta à NAC. Por essas razões, a coleta de amostras de RNA de pacientes permitirá que o sequenciamento de próxima geração no futuro compreenda o background do transcriptoma no qual a intervenção do estudo foi realizada.