Die FIGHT-RP1-Studie (FIGHT-RP1)

Retinitis Pigmentosa (RP) ist eine verheerende Augenkrankheit, und derzeit sind keine Behandlungsoptionen bekannt, die die Rate des Sehverlusts verändern können. In einer Reihe von Studien an Tiermodellen führt die Exposition von Zapfen in der Peripherie der Netzhaut zu einem großen Sauerstoffüberschuss zu einer fortschreitenden oxidativen Schädigung der Zapfen-Photorezeptoren und zum Tod von Zapfenzellen. Im Vergleich zu Kontrollpatienten zeigten diejenigen mit RP eine signifikante Verringerung des Verhältnisses von reduziertem zu oxidiertem Glutathion (GSH/GSSG) im Kammerwasser und einen signifikanten Anstieg des Proteincarbonylgehalts. Diese Demonstration von oxidativem Stress und oxidativen Schäden in den Augen von Patienten mit RP legt nahe, dass der durch oxidative Schäden induzierte Zapfenzelltod in Tiermodellen von RP auf Menschen mit RP übertragen werden kann, und unterstützt die Hypothesen, dass (1) starke Antioxidantien das Zapfenüberleben fördern und Funktion bei Patienten mit RP und (2) wässrigem GSH/GSSG-Verhältnis und Carbonylgehalt auf Proteinen bieten nützliche Biomarker für die Krankheitsaktivität in dieser Patientenpopulation. Es hat sich herausgestellt, dass oral verabreichtes N-Acetylcystein (NAC) ein besonders wirksames Antioxidans ist, das das verlängerte Überleben der Zapfen und die Aufrechterhaltung der Zapfenfunktion in einem Mausmodell von RP fördert. Es gibt gute Gründe, die Wirkung von NAC bei Patienten mit RP zu testen. Der erste Schritt besteht darin, verschiedene Dosierungsschemata zu testen, um die niedrigste Dosis zu ermitteln, die in der Lage ist, das wässrige GSH/GSSG-Verhältnis wiederherzustellen und die Carbonyladdukte an wässrigen Proteinen zu reduzieren.

Bei Patienten mit idiopathischer Lungenfibrose wurde festgestellt, dass Polymorphismen innerhalb des TOLLIP-Gens die Ergebnisse der mit NAC behandelten Patienten beeinflussen. Das Produkt des TOLLIP-Gens, Toll-interacting protein, ist ein inhibitorisches Adapterprotein, das Toll-like-Rezeptoren nachgeschaltet ist, Mediatoren der angeborenen und adaptiven Immunität. Die Identifizierung des Einflusses von TOLLIP-Polymorphismen auf die Wirkung von NAC bei idiopathischer Lungenfibrose liefert die Begründung für das Sammeln von DNA und die Genotypisierung derselben Einzelnukleotid-Polymorphismen (SNPs) in der aktuellen Studie. Zusätzlich zu dieser genetischen Analyse des Kandidatengens wird Patienten-RNA gesammelt und für zukünftige Transkriptomanalysen gespeichert. Der Grund dafür ist die Identifizierung von Veränderungen der Genexpression, die den Krankheitsverlauf bei RP modifizieren. Es gibt erhebliche Unterschiede in der Progressionsrate bei Patienten mit RP. Ein Patient, der früh im Leben jegliches Sehvermögen verliert, kann ein Geschwister mit der gleichen Mutation haben, das das Sehvermögen bis ins hohe Alter aufrechterhält. Dies deutet darauf hin, dass Modifikatorgene einen großen Einfluss auf das Überleben der Zapfen haben können. Diese Studie wird die Hypothese testen, dass das Expressionsniveau von Genprodukten, die zum antioxidativen Abwehrsystem beitragen, den Tod von Zapfenzellen und damit die Rate des Gesichtsfeldverlusts beeinflussen kann. Es ist auch möglich, dass Genexpressionsunterschiede zu Unterschieden in der Reaktion auf NAC beitragen. Aus diesen Gründen wird das Sammeln von RNA-Proben von Patienten die Sequenzierung der nächsten Generation in Zukunft ermöglichen, um den Transkriptomhintergrund zu verstehen, auf dem die Studienintervention durchgeführt wurde.