Los Tres Paso: monoterapia neoadjuvante com palbociclibe, terapia concomitante com quimiorradiação, monoterapia adjuvante com palbociclibe em pacientes com p16INK4a negativo, carcinoma espinocelular de cabeça e pescoço não relacionado ao HPV

Critério de inclusão:

• CEC de laringe, CEC de hipofaringe ou CEC de cavidade oral. OPSCC não relacionado ao HPV [definido como p16INK4a negativo por IHC (coloração em < 70% das células) ou HPV de alto risco (tipo 16 ou 18) negativo por ISH]. SCC de laringe P16INK4a positivo, SCC de hipofaringe e SCC de cavidade oral são elegíveis, dado o efeito desconhecido disso na biologia do SCC desses sublocais.
• Doença geral em estágio III, IVA ou IVB por AJCC versão 7.0
• Doença mensurável definida como lesões que podem ser medidas com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado) como ≥ 10 mm com tomografia computadorizada, como ≥ 20 mm por radiografia de tórax ou ≥ 10 mm com paquímetro por exame clínico.
• Pelo menos 18 anos de idade.

• Função normal da medula óssea conforme definido abaixo:

  • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.000/mcL
  • Plaquetas ≥ 100.000/mcL
  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
• QTc < 500 ms por Fridericia
• As mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade, abstinência) antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo e por 90 dias após o término do tratamento. Caso uma mulher engravide ou suspeite estar grávida durante a participação neste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente.
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito aprovado pelo IRB (ou do representante legalmente autorizado, se aplicável).

Critérios adicionais de elegibilidade da Coorte 1: Os pacientes inscritos na Coorte 1 devem atender a todos os seguintes critérios:

• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1

• Função adequada do órgão definida como:

  • Creatinina sérica ≤ 1,5 x limite superior institucional do normal (IULN) e depuração de creatinina ≥ 75 mL/min
  • Bilirrubina ≤ 1,5 x IULN
  • ALT e AST ≤ 2,5 x IULN

Critérios adicionais de elegibilidade da Coorte 2: Os pacientes inscritos na Coorte 2 devem atender a pelo menos um dos seguintes critérios:

• Status de desempenho ECOG de 2

• Função de órgão reduzida definida como:

  • Depuração de creatinina 30-75 mL/min
  • Bilirrubina 1,5-2 x IULN
  • ALT e AST 2,5-5 x IULN

Critério de exclusão:

• Diagnóstico de CEC cutâneo, dos seios paranasais, salivar ou nasofaringe, ou diagnóstico de linfonodos cervicais com primário desconhecido.
• Diagnóstico de OPSCC P16/HPV-ISH positivo.
• Presença de doença metastática à distância.
• Terapia sistêmica prévia para diagnóstico atual de HNSCC.
• História de outras malignidades ≤ 2 anos anteriores, com exceção de carcinoma basocelular ou espinocelular da pele, tratados apenas com ressecção local ou cânceres de próstata, tireoide e colo do útero tratados curativamente/de baixo risco.
• Atualmente recebendo quaisquer outros agentes investigativos.

• Tratado nos últimos 7 dias antes do Dia 1 da terapia de protocolo com:

  • Alimentos ou medicamentos conhecidos por serem FORTES inibidores do CYP3A4 (p. sumo de toranja, verapamil, cetoconazol, miconazol, itraconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, indinavir, ritonavir, nelfinavir, atazanavir, amprenavir, nefazodona, diltiazem e delavirdina) ou indutores (p. glicocorticoides, progesterona, rifampicina, fenobarbital, erva de São João) [inibidores/indutores moderados do CYP3A4 são aceitáveis]
  • Drogas conhecidas por prolongar o intervalo QT
  • Medicamentos que são inibidores da bomba de prótons
• Uma história de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a palbociclibe, cisplatina (para Coorte 1) ou cetuximabe (para Coorte 2).
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou em curso, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou distúrbios eletrolíticos não controlados que podem agravar os efeitos de um medicamento que prolonga o intervalo QTc (p. hipocalcemia, hipocalemia, hipomagnesemia).
• História de cirrose.
• Histórico de transplante renal ou hepático.
• Grávida e/ou lactante. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 28 dias após a entrada no estudo. As pacientes do sexo feminino devem ser cirurgicamente estéreis ou estar na pós-menopausa, ou devem concordar em usar métodos contraceptivos eficazes durante o período do estudo e por pelo menos 90 dias após o término do tratamento.
• Positividade conhecida para HIV e terapia antirretroviral combinada devido ao potencial para interações farmacocinéticas com palbociclibe. Além disso, esses pacientes apresentam maior risco de infecções letais quando tratados com terapia supressora da medula.