Los Tres Paso: monoterapia neoadiuvante con palbociclib, terapia concomitante con chemioradioterapia, monoterapia adiuvante con palbociclib in pazienti con carcinoma a cellule squamose della testa e del collo negativo per p16INK4a, non correlato all'HPV

Criterio di inclusione:

• SCC della laringe, SCC dell'ipofaringe o SCC della cavità orale. OPSCC non correlato all'HPV [definito come p16INK4a negativo da IHC (colorazione in <70% delle cellule) o HPV ad alto rischio (tipo 16 o 18) negativo da ISH]. P16INK4a positivo SCC della laringe, SCC dell'ipofaringe e SCC della cavità orale sono ammissibili dato l'effetto sconosciuto di ciò sulla biologia del SCC di questi siti secondari.
• Malattia complessiva di stadio III, IVA o IVB per AJCC versione 7.0
• Malattia misurabile definita come lesioni che possono essere accuratamente misurate in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare) come ≥ 10 mm con TAC, come ≥ 20 mm con radiografia del torace o ≥ 10 mm con calibri mediante esame clinico.
• Almeno 18 anni di età.

• Normale funzione del midollo osseo come definito di seguito:

  • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.000/mcL
  • Piastrine ≥ 100.000/mcL
  • Emoglobina ≥ 9,0 g/dL
• QTc < 500 msec da Fridericia
• Le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera, astinenza) prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per 90 giorni dopo il completamento del trattamento. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre partecipa a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto approvato dall'IRB (o quello di un rappresentante legalmente autorizzato, se applicabile).

Ulteriori criteri di ammissibilità della coorte 1: i pazienti che si arruolano nella coorte 1 devono soddisfare tutti i seguenti criteri:

• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1

• Adeguata funzione d'organo definita come:

  • Creatinina sierica ≤ 1,5 x limite superiore normale istituzionale (IULN) e clearance della creatinina ≥ 75 mL/min
  • Bilirubina ≤ 1,5 x IULN
  • ALT e AST ≤ 2,5 x IULN

Ulteriori criteri di ammissibilità della coorte 2: i pazienti che si arruolano nella coorte 2 devono soddisfare almeno uno dei seguenti criteri:

• Performance status ECOG di 2

• Funzione d'organo ridotta definita come:

  • Clearance della creatinina 30-75 ml/min
  • Bilirubina 1,5-2 x IULN
  • ALT e AST 2,5-5 x IULN

Criteri di esclusione:

• Diagnosi di SCC cutaneo, del seno paranasale, salivare o rinofaringeo o diagnosi di linfonodi del collo con primaria sconosciuta.
• Diagnosi di P16/HPV-ISH positivo OPSCC.
• Presenza di malattia metastatica a distanza.
• Precedente terapia sistemica per la diagnosi attuale di HNSCC.
• Una storia di altri tumori maligni ≤ 2 anni precedenti ad eccezione del carcinoma a cellule basali o a cellule squamose della pelle che sono stati trattati solo con resezione locale o tumori della prostata, della tiroide e del collo dell'utero a basso rischio / curativi.
• Attualmente riceve altri agenti investigativi.

• Trattati negli ultimi 7 giorni prima del Giorno 1 della terapia del protocollo con:

  • Alimenti o farmaci noti per essere FORTI inibitori del CYP3A4 (ad es. succo di pompelmo, verapamil, ketoconazolo, miconazolo, itraconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, indinavir, ritonavir, nelfinavir, atazanavir, amprenavir, nefazodone, diltiazem e delavirdina) o induttori (ad es. glucocorticoidi, progesterone, rifampicina, fenobarbital, erba di San Giovanni) [inibitori/induttori moderati del CYP3A4 vanno bene]
  • Farmaci noti per prolungare l'intervallo QT
  • Farmaci che sono inibitori della pompa protonica
• Una storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a palbociclib, cisplatino (per Coorte 1) o cetuximab (per Coorte 2).
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o disturbi elettrolitici non controllati che possono aggravare gli effetti di un farmaco che prolunga l'intervallo QTc (ad es. ipocalcemia, ipokaliemia, ipomagnesemia).
• Storia della cirrosi.
• Storia di trapianto renale o di fegato.
• Gravidanza e/o allattamento. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 28 giorni dall'ingresso nello studio. Le pazienti di sesso femminile devono essere chirurgicamente sterili o essere in postmenopausa o devono accettare di utilizzare una contraccezione efficace durante il periodo dello studio e per almeno 90 giorni dopo il completamento del trattamento.
• Positività all'HIV nota e in terapia antiretrovirale di combinazione a causa delle potenziali interazioni farmacocinetiche con palbociclib. Inoltre, questi pazienti sono a maggior rischio di infezioni letali se trattati con terapia soppressiva del midollo.