Los Tres Paso: Neoadjuvantní monoterapie palbociklibem, souběžná chemoradiační terapie, adjuvantní monoterapie palbociklibem u pacientů s negativním p16INK4a, spinocelulárním karcinomem hlavy a krku nesouvisejícím s HPV

Kritéria pro zařazení:

• Larynx SCC, hypofarynx SCC nebo SCC ústní dutiny. HPV nesouvisející OPSCC [definovaný jako p16INK4a negativní pomocí IHC (barvení v < 70 % buněk) nebo HPV High Risk (typ 16 nebo 18) negativní pomocí ISH]. P16INK4a pozitivní SCC hrtanu, SCC hypofaryngu a SCC ústní dutiny jsou způsobilé vzhledem k neznámému účinku tohoto na biologii SCC těchto podmíst.
• Celkové stadium III, IVA nebo IVB onemocnění podle AJCC verze 7.0
• Měřitelné onemocnění definované jako léze, které lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr, který se má zaznamenat) jako ≥ 10 mm pomocí CT skenu, jako ≥ 20 mm pomocí rentgenu hrudníku nebo ≥ 10 mm pomocí posuvného měřítka při klinickém vyšetření.
• Minimálně 18 let.

• Normální funkce kostní dřeně, jak je definováno níže:

  • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1 000/mcL
  • Krevní destičky ≥ 100 000/mcl
  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl
• QTc < 500 ms od Fridericia
• Ženy ve fertilním věku a muži musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová antikoncepce, abstinence) před vstupem do studie, po dobu účasti ve studii a po dobu 90 dnů po ukončení léčby. Pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, musí o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat dokument písemného informovaného souhlasu schváleného IRB (nebo zákonně oprávněného zástupce, je-li to relevantní).

Další kritéria způsobilosti pro kohortu 1: Pacienti registrující se do kohorty 1 musí splňovat všechna následující kritéria:

• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1

• Přiměřená funkce orgánů definovaná jako:

  • Sérový kreatinin ≤ 1,5 x institucionální horní hranice normálu (IULN) a clearance kreatininu ≥ 75 ml/min
  • Bilirubin ≤ 1,5 x IULN
  • ALT a AST ≤ 2,5 x IULN

Další kritéria způsobilosti pro kohortu 2: Pacienti registrující se do kohorty 2 musí splňovat alespoň jedno z následujících kritérií:

• Stav výkonu ECOG 2

• Snížená funkce orgánů definovaná jako:

  • Clearance kreatininu 30-75 ml/min
  • Bilirubin 1,5-2 x IULN
  • ALT a AST 2,5-5 x IULN

Kritéria vyloučení:

• Diagnostika kožního, paranazálního, slinného nebo nosohltanového SCC nebo diagnostika krčních uzlin s neznámým primárním.
• Diagnóza P16/HPV-ISH pozitivní OPSCC.
• Přítomnost vzdáleného metastatického onemocnění.
• Předchozí systémová terapie pro současnou diagnózu HNSCC.
• Anamnéza jiné malignity před ≤ 2 roky s výjimkou bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže, které byly léčeny pouze lokální resekcí nebo nízkorizikovým/kurativně léčeným karcinomem prostaty, štítné žlázy a děložního čípku.
• V současné době přijímám další vyšetřovací agenty.

• Léčeno během posledních 7 dnů před 1. dnem protokolární terapie:

  • Potraviny nebo léky, o kterých je známo, že jsou SILNÉ inhibitory CYP3A4 (např. grapefruitová šťáva, verapamil, ketokonazol, mikonazol, itrakonazol, erythromycin, klarithromycin, telithromycin, indinavir, ritonavir, nelfinavir, atazanavir, amprenavir, nefazodon, diltiazem a delavirdin) nebo induktory (např. glukokortikoidy, progesteron, rifampin, fenobarbital, třezalka tečkovaná) [středně silné inhibitory/induktory CYP3A4 jsou v pořádku]
  • Léky, o kterých je známo, že prodlužují QT interval
  • Léky, které jsou inhibitory protonové pumpy
• Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako palbociclib, cisplatina (pro kohortu 1) nebo cetuximab (pro kohortu 2).
• Nekontrolované interkurentní onemocnění zahrnující, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekci, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní anginu pectoris, srdeční arytmii nebo nekontrolované poruchy elektrolytů, které mohou zesílit účinky léku prodlužujícího QTc (např. hypokalcémie, hypokalémie, hypomagnezémie).
• Anamnéza cirhózy.
• Transplantace ledvin nebo jater v anamnéze.
• Těhotné a/nebo kojící. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 28 dnů od vstupu do studie. Pacientky musí být chirurgicky sterilní nebo postmenopauzální nebo musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce během období studie a alespoň 90 dnů po ukončení léčby.
• Známá HIV pozitivita a na kombinované antiretrovirové léčbě kvůli možnosti farmakokinetických interakcí s palbociklibem. Kromě toho jsou tito pacienti vystaveni zvýšenému riziku letálních infekcí, pokud jsou léčeni terapií potlačující dřeň.