Лос-Трес-Пасо: неоадъювантная монотерапия палбоциклибом, одновременная химиолучевая терапия, адъювантная монотерапия палбоциклибом у пациентов с p16INK4a-отрицательной, не связанной с ВПЧ плоскоклеточной карциномой головы и шеи

Критерии включения:

• SCC гортани, SCC гортаноглотки или SCC ротовой полости. OPSCC, не связанный с ВПЧ [определяется как p16INK4a, отрицательный по IHC (окрашивание <70% клеток) или HPV высокого риска (тип 16 или 18), отрицательный по ISH]. P16INK4a положительный SCC гортани, SCC гортаноглотки и SCC ротовой полости подходит, учитывая неизвестное влияние этого на биологию SCC этих дочерних участков.
• Общая стадия заболевания III, IVA или IVB в соответствии с версией 7.0 AJCC
• Поддающееся измерению заболевание, определяемое как поражения, которые могут быть точно измерены по крайней мере в одном измерении (самый длинный диаметр, подлежащий регистрации), как ≥ 10 мм при КТ, ≥ 20 мм при рентгенографии грудной клетки или ≥ 10 мм при помощи штангенциркуля при клиническом обследовании.
• Не моложе 18 лет.

• Нормальная функция костного мозга, как определено ниже:

  • Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1000/мкл
  • Тромбоциты ≥ 100 000/мкл
  • Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл
• QTc < 500 мс от Fridericia
• Женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контрацепции, воздержание) до включения в исследование, в течение всего периода участия в исследовании и в течение 90 дней после завершения лечения. Если женщина забеременеет или заподозрит беременность во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
• Способность понимать и готовность подписать одобренный IRB письменный документ информированного согласия (или документ законного представителя, если применимо).

Дополнительные критерии приемлемости для когорты 1. Пациенты, зачисленные в когорту 1, должны соответствовать всем следующим критериям:

• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-1

• Адекватная функция органа определяется как:

  • Креатинин сыворотки ≤ 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) и клиренс креатинина ≥ 75 мл/мин
  • Билирубин ≤ 1,5 x IULN
  • АЛТ и АСТ ≤ 2,5 х IULN

Дополнительные критерии отбора для когорты 2: пациенты, зачисленные в когорту 2, должны соответствовать хотя бы одному из следующих критериев:

• Статус производительности ECOG 2

• Снижение функции органа определяется как:

  • Клиренс креатинина 30-75 мл/мин.
  • Билирубин 1,5-2 х IULN
  • АЛТ и АСТ 2,5-5 х IULN

Критерий исключения:

• Диагностика плоскоклеточного рака кожи, придаточных пазух носа, слюны или носоглотки или диагностика лимфоузлов на шее с неизвестной первичной опухолью.
• Диагноз P16/HPV-ISH положительный OPSCC.
• Наличие отдаленных метастазов.
• Предыдущая системная терапия для текущего диагноза HNSCC.
• Наличие в анамнезе других злокачественных новообразований ≤ 2 лет назад, за исключением базально-клеточного или плоскоклеточного рака кожи, которые лечили только местной резекцией, или рака предстательной железы, щитовидной железы и шейки матки с низким риском/куративным лечением.
• В настоящее время получает любые другие исследовательские агенты.

• Лечение в течение последних 7 дней до 1-го дня протокольной терапии:

  • Продукты питания или лекарства, которые, как известно, являются СИЛЬНЫМИ ингибиторами CYP3A4 (например, грейпфрутовый сок, верапамил, кетоконазол, миконазол, итраконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, индинавир, ритонавир, нелфинавир, атазанавир, ампренавир, нефазодон, дилтиазем и делавирдин) или индукторы (например, глюкокортикоиды, прогестерон, рифампин, фенобарбитал, зверобой) [умеренные ингибиторы/индукторы CYP3A4 допустимы]
  • Препараты, которые, как известно, удлиняют интервал QT
  • Препараты, являющиеся ингибиторами протонной помпы
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с палбоциклибом, цисплатином (для когорты 1) или цетуксимабом (для когорты 2).
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или неконтролируемые электролитные нарушения, которые могут усугубить действие препарата, удлиняющего интервал QTc (например, гипокальциемия, гипокалиемия, гипомагниемия).
• История цирроза.
• Пересадка почки или печени в анамнезе.
• Беременные и/или кормящие грудью. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 28 дней после включения в исследование. Пациентки женского пола должны быть хирургически стерильны или находиться в постменопаузе, либо должны дать согласие на использование эффективных методов контрацепции в течение периода исследования и не менее 90 дней после завершения лечения.
• Известный ВИЧ-положительный статус и комбинированная антиретровирусная терапия из-за потенциального фармакокинетического взаимодействия с палбоциклибом. Кроме того, эти пациенты подвергаются повышенному риску летальных инфекций при лечении костно-супрессивной терапией.