Los Tres Paso: Neoadjuvante Palbociclib-Monotherapie, gleichzeitige Radiochemotherapie, adjuvante Palbociclib-Monotherapie bei Patienten mit p16INK4a-negativem, HPV-unabhängigem Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinom

Einschlusskriterien:

• Kehlkopf-SCC, Hypopharynx-SCC oder Mundhöhlen-SCC. HPV-unabhängige OPSCC [definiert als p16INK4a-negativ gemäß IHC (Färbung in < 70 % der Zellen) oder HPV High Risk (Typ 16 oder 18)-negativ gemäß ISH]. P16INK4a-positive Larynx-SCC, Hypopharynx-SCC und Mundhöhlen-SCC kommen aufgrund der unbekannten Auswirkungen auf die Biologie von SCC dieser Unterstellen in Frage.
• Gesamterkrankung im Stadium III, IVA oder IVB gemäß AJCC Version 7.0
• Messbare Erkrankung, definiert als Läsionen, die in mindestens einer Dimension (längster zu erfassender Durchmesser) als ≥ 10 mm mit CT-Scan, als ≥ 20 mm mit Thorax-Röntgen oder ≥ 10 mm mit Messzirkeln mit klinischer Untersuchung genau gemessen werden können.
• Mindestens 18 Jahre alt.

• Normale Knochenmarkfunktion wie unten definiert:

  • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.000/μl
  • Blutplättchen ≥ 100.000/μl
  • Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl
• QTc < 500 ms von Fridericia
• Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen vor Beginn der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und für 90 Tage nach Abschluss der Behandlung einer angemessenen Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung, Abstinenz) zustimmen. Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, muss sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.
• Fähigkeit, ein vom IRB genehmigtes schriftliches Einverständniserklärungsdokument (oder das eines gesetzlich bevollmächtigten Vertreters, falls zutreffend) zu verstehen und bereit zu sein, es zu unterzeichnen.

Zusätzliche Zulassungskriterien für Kohorte 1: Patienten, die sich für Kohorte 1 anmelden, müssen alle folgenden Kriterien erfüllen:

• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1

• Angemessene Organfunktion definiert als:

  • Serumkreatinin ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (IULN) und Kreatinin-Clearance ≥ 75 ml/min
  • Bilirubin ≤ 1,5 x IULN
  • ALT und AST ≤ 2,5 x IULN

Zusätzliche Zulassungskriterien für Kohorte 2: Patienten, die sich für Kohorte 2 anmelden, müssen mindestens eines der folgenden Kriterien erfüllen:

• ECOG-Leistungsstatus von 2

• Reduzierte Organfunktion definiert als:

  • Kreatinin-Clearance 30-75 ml/min
  • Bilirubin 1,5-2 x IULN
  • ALT und AST 2,5-5 x IULN

Ausschlusskriterien:

• Diagnose von Haut-, Nasennebenhöhlen-, Speichel- oder Nasopharynx-SCC oder Diagnose von Halsknoten mit unbekanntem Primärtumor.
• Diagnose von P16/HPV-ISH-positivem OPSCC.
• Vorhandensein von Fernmetastasen.
• Vorherige systemische Therapie für die aktuelle Diagnose von HNSCC.
• Eine Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen ≤ 2 Jahre zuvor, mit Ausnahme von Basalzell- oder Plattenepithelkarzinomen der Haut, die nur mit lokaler Resektion behandelt wurden, oder Prostata-, Schilddrüsen- und Gebärmutterhalskrebs mit geringem Risiko / kurativ behandelt.
• Erhält derzeit keine anderen Ermittlungsagenten.

• Innerhalb der letzten 7 Tage vor Tag 1 der Protokolltherapie behandelt mit:

  • Lebensmittel oder Medikamente, die bekanntermaßen STARKE CYP3A4-Hemmer sind (z. Grapefruitsaft, Verapamil, Ketoconazol, Miconazol, Itraconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, Indinavir, Ritonavir, Nelfinavir, Atazanavir, Amprenavir, Nefazodon, Diltiazem und Delavirdin) oder Induktoren (z. Glukokortikoide, Progesteron, Rifampin, Phenobarbital, Johanniskraut) [moderate CYP3A4-Hemmer/-Induktoren sind in Ordnung]
  • Medikamente, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern
  • Medikamente, die Protonenpumpenhemmer sind
• Eine Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Palbociclib, Cisplatin (für Kohorte 1) oder Cetuximab (für Kohorte 2) zurückzuführen sind.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder unkontrollierte Elektrolytstörungen, die die Wirkung eines QTc-verlängernden Medikaments verstärken können (z. Hypokalzämie, Hypokaliämie, Hypomagnesiämie).
• Geschichte der Zirrhose.
• Geschichte der Nieren- oder Lebertransplantation.
• Schwanger und/oder Stillzeit. Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 28 Tagen nach Studieneintritt einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben. Weibliche Patientinnen müssen chirurgisch steril oder postmenopausal sein oder sich bereit erklären, während der Dauer der Studie und für mindestens 90 Tage nach Abschluss der Behandlung eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden.
• Bekannte HIV-Positivität und antiretrovirale Kombinationstherapie aufgrund möglicher pharmakokinetischer Wechselwirkungen mit Palbociclib. Darüber hinaus besteht bei diesen Patienten ein erhöhtes Risiko für tödliche Infektionen, wenn sie mit einer Knochenmarksuppressionstherapie behandelt werden.