Bioverteilung von 89Zirkonium-markiertem GSK2398852 unter Verwendung von PET-Bildgebung

Einschlusskriterien:

• Das Subjekt muss zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung 65 bis einschließlich 80 Jahre alt sein.
• Subjekte mit einer ATTR-CM-Diagnose: a) Der Wildtyp-ATTR-Status muss durch Genotypisierung bestätigt werden und eines der folgenden Merkmale aufweisen: i) Eindeutige histochemische Identifizierung von Amyloid durch Kongo-Rot-Färbung und grüne Doppelbrechung in gekreuztem polarisiertem Licht in Herz- oder anderen Gewebebiopsie und Identifizierung von Transthyretin-Amyloidose (TTR) als Amyloidfibrillenprotein entweder durch Immunhistochemie oder Proteomanalyse ODER ii) Szintigraphie Technetium-99m-markierte 3,3-Diphosphono-1,2-propanodicarbonsäure (99mTc-DPD) mit bestätigter Myokarderkrankung Aufnahme. b) Hereditäre ATTR-Amyloidose (z. B. TTR Val30Met) sollte eine bekannte amyloidogene TTR-Mutation aufweisen, die durch Genotypisierung nachgewiesen wurde, und es wird anerkannt, dass sie hauptsächlich mit Kardiomyopathie und einem der folgenden assoziiert ist: i) Eindeutige histochemische Identifizierung von Amyloid durch Kongorot-Färbung und grüne Doppelbrechung in gekreuztem polarisiertem Licht in einer Herz- oder anderen Gewebebiopsie und Identifizierung von TTR als das Amyloid-Fibrillen-Protein entweder durch Immunhistochemie oder proteomische Analyse. ii) Szintigraphie: 99mTc-DPD mit bestätigter myokardialer Aufnahme.
• Teilnahmeberechtigt sind sowohl männliche als auch weibliche Probanden. a) Männliche Probanden: Ein männlicher Proband muss zustimmen, während des Behandlungszeitraums und für mindestens 3 Monate nach dem letzten Scan Verhütungsmittel anzuwenden und während dieses Zeitraums auf eine Samenspende zu verzichten. b) Weibliche Probanden: Eine weibliche Probandin ist teilnahmeberechtigt, wenn sie nicht gebärfähig ist.
• Kann eine unterzeichnete Einverständniserklärung abgeben, die die Einhaltung der Anforderungen und Einschränkungen umfasst, die im Einverständniserklärungsformular (ICF) und im Protokoll aufgeführt sind.
• New York Heart Association (NYHA) bis Klasse 3; Die Probanden sollten mindestens 3 Monate vor dem Screening klinisch stabil sein.

Ausschlusskriterien:

• Kardiomyopathie, hauptsächlich verursacht durch Nicht-Amyloid-Erkrankungen (z. B. ischämische Herzkrankheit; Herzklappenerkrankung).
• Intervall von der Q-Zacke im EKG bis zum Punkt T unter Verwendung der Fredericia-Formel (QTcF) >500 Millisekunden (ms).
• Anhaltende (mit einer Frequenz von >=120 Schlägen pro Minute für >=30 Sekunden) oder symptomatische monomorphe ventrikuläre Tachykardie (VT) oder schnelle polymorphe VT beim Screening/Baseline-Herzüberwachung.
• Systolischer Blutdruck <= 100 Millimeter Quecksilbersäule (mm/Hg) basierend auf dreifachen Messwerten beim Screening.
• Instabile Herzinsuffizienz, definiert als Notfall-Krankenhausaufenthalt wegen Verschlechterung oder dekompensierter Herzinsuffizienz oder Synkopenepisode innerhalb von 1 Monat nach dem Screening.
• Implantierbarer Herzdefibrillator (ICD) oder permanenter Schrittmacher (PPM) beim Screening.
• Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) beim Screening < 50 Milliliter pro Minute (ml/min), berechnet anhand der Ernährungsumstellung bei Nierenerkrankungen (MDRD).
• Jeder aktive und anhaltende dermatologische Zustand, der nach Meinung des Prüfarztes und medizinischen Monitors eine sichere Teilnahme ausschließen würde.
• Vorgeschichte einer allogenen Stammzelltransplantation, einer früheren Transplantation eines soliden Organs oder einer voraussichtlichen Transplantation eines soliden Organs oder einer Implantation eines linksventrikulären Unterstützungssystems (LVAD).
• Malignität innerhalb der letzten 5 Jahre, außer Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut oder Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses, das erfolgreich behandelt wurde.
• Akutes Koronarsyndrom oder jede Form von Koronarrevaskularisationsverfahren (einschließlich Koronararterien-Bypass-Operation [CABG]) innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening.
• Symptomatische, klinisch signifikante autonome Neuropathie, die nach Ansicht des Hauptprüfarztes (PI) die Verabreichung der Studienbehandlung ausschließt.
• Unkontrollierter Bluthochdruck während des Screenings.
• ALT > 3-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN) ODER Bilirubin > 1,5-fache ULN (isoliertes Bilirubin > 1,5-fache ULN ist akzeptabel, wenn Bilirubin fraktioniert und direktes Bilirubin < 35 %).
• Peripheres Ödem beim Screening, das nach Ansicht des PI oder des Beauftragten eine angemessene Absorption von subkutan verabreichtem CPHPC verhindern könnte.
• Vorhandensein einer Komorbidität (z. B. steroidrefraktäre rheumatoide Arthritis) oder eines unkontrollierten medizinischen Zustands (z. B. Diabetes mellitus), der nach Ansicht des Prüfarztes das potenzielle Risiko für den Probanden erhöhen würde. Der Ermittler sollte sich mit dem medizinischen Monitor in Verbindung setzen, wenn Unsicherheit hinsichtlich der Eignung eines Probanden besteht.
• Positiver Test auf Hepatitis B, Hepatitis C und/oder Human Immunodeficiency Virus (HIV) während des Screenings oder innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
• Klinisch signifikante multiple oder schwere Arzneimittelallergien, Intoleranz gegenüber topischen Kortikosteroiden oder schwere Überempfindlichkeitsreaktionen nach der Behandlung (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Erythema multiforme major, lineare Immunglobulin A [IgA]-Dermatose, toxische epidermale Nekrolyse und exfoliative Dermatitis).
• Unfähigkeit, das Patienteninformationsblatt der Studie zu verstehen und/oder zu verstehen, und/oder mangelnde Bereitschaft oder Unfähigkeit, die im Protokoll beschriebenen Verfahren zu befolgen.
• Hat eines der folgenden: a) Erfüllung der diagnostischen Kriterien für Amyloid-Leichtketten-(AL)-Amyloidose. b) Erfüllung der diagnostischen Kriterien für Amyloid A (AA) oder nicht-TTR-hereditäre Amyloidose.
• ATTR-Erkrankungslast: c) histologisch nachgewiesene oder klinisch vermutete gastrointestinale TTR-Amyloidose; d) Diffuse Skelettmuskelaufnahme von 99m(Tc)-DPD in Einzelphotonen-Emissions-Computertomographie (SPECT)-Bildgebung (sofern verfügbar); e) Periphere Neuropathie, die eine mehr als leichte Morbidität verursacht (Beispiel: Gehbehinderung; neuropathische Schmerzen, die Aktivitäten des täglichen Lebens beeinträchtigen); f) Nachweisliche oder klinisch vermutete intrakranielle TTR-Beteiligung, einschließlich ophthalmologischer Erkrankungen.
• Nicht mit Amyloidose zusammenhängende chronische Lebererkrankung (mit Ausnahme des Gilbert-Syndroms oder klinisch asymptomatischer Gallensteine).
• Teilnahme an einer separaten klinischen Studie mit CPHPC innerhalb von 3 Monaten nach dem Screening.
• Jede verbotene Begleitmedikation innerhalb des angegebenen Zeitraums.
• Behandlung mit einem anderen Prüfpräparat, biologischen Wirkstoff oder Gerät innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening oder 5 Halbwertszeiten des Studienwirkstoffs, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist.
• Orthopnoe von ausreichendem Schweregrad, um eine Untersuchung in Rückenlage auszuschließen, wie beim Screening festgestellt.
• Passt aufgrund der Körpergröße (Umfang) nicht in den Scanner.
• Geschichte der Klaustrophobie.
• Kontraindikation für Kontrastmittel der Magnetresonanztomographie (MRT).
• Kontraindikation für MRT-Scans (wie anhand des lokalen MRT-Sicherheitsfragebogens bewertet), die Folgendes umfasst, aber nicht beschränkt ist auf: a) Clips für intrakranielle Aneurysmen (außer Sugita) oder andere metallische Gegenstände; b) nicht entfernte intraorbitale Metallfragmente; c) Herzschrittmacher oder andere implantierte Herzrhythmussteuerungs-/Überwachungsgeräte und nicht magnetresonanz(MR)-bedingte Herzklappen; d) Innenohrimplantate.
• Spende von Blut oder Blutprodukten von mehr als 500 Milliliter (ml) innerhalb von 84 Tagen nach dem Screening.
• Schlechter oder ungeeigneter venöser Zugang.